首次研究RNA標簽在阿爾茨海默病中的作用

了解 tau 蛋白在阿爾茨海默病 (AD) 中的作用已經(jīng)導致了診斷它的新方法以及目前正在臨床試驗中治療它的藥物的創(chuàng)造。

微管相關蛋白 tau(MAPT) 的錯誤折疊和聚集是 AD 的核心特征。當神經(jīng)元生病時，它們會表現(xiàn)出特征性的變化，例如由錯誤折疊的 tau蛋白組成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)的積累。tau 的積累與AD 患者的認知能力下降密切相關。

然而，神經(jīng)原纖維纏結(jié)只是 AD 病理學的一部分，科學家們一直在努力了解神經(jīng)細胞損傷如何導致神經(jīng)原纖維纏結(jié)，了解這一點對于開發(fā) AD 的最佳藥物和診斷方法很重要?，F(xiàn)在，波士頓大學醫(yī)學院 (BUSM) 的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種新型的分子病理學，可以在 AD 患者的神經(jīng)細胞中積累。

“我們發(fā)現(xiàn)，隨著受損神經(jīng)細胞積累錯誤折疊的 tau 蛋白，它們會在 RNA 上貼上標簽，RNA 是編碼蛋白質(zhì)的遺傳物質(zhì)。被稱為 N6 -甲基腺苷 (m6A)的標記 RNA 的數(shù)量增加了大約 4 -在疾病過程中倍增，”通訊作者、BUSM 藥理學和實驗治療學教授 Benjamin Wolozin 醫(yī)學博士解釋說。

Wolozin 和他的團隊進一步表明，抑制 RNA 標記途徑可以防止與錯誤折疊 tau 積累相關的神經(jīng)細胞損傷(神經(jīng))。這一重要結(jié)果提出了阻斷 RNA 標記途徑可能提供一種治療 AD 的新方法的可能性。

Wolozin 和他的研究人員隨后繼續(xù)研究為什么這些 RNA 標簽會隨著疾病而積累。該小組使用光遺傳學(將光敏蛋白質(zhì)的基因引入特定類型的腦細胞，以便使用光信號精確監(jiān)測和控制它們的活動)結(jié)合蛋白質(zhì)分析發(fā)現(xiàn)錯誤折疊的 tau 特異性結(jié)合具有這些標簽的 RNA 和在另一種稱為 HNRNPA2B1 的 RNA 結(jié)合蛋白(它也與一種稱為肌萎縮側(cè)索硬化癥的腦部有關)的幫助下做到這一點。

Wolozin 表明錯誤折疊的 tau 或 HNRNPA2B1 的結(jié)合是整個復合物發(fā)揮生物學作用所必需的;從基因上降低任一物種都會阻止神經(jīng)，并減少累積的標記 RNA 的數(shù)量。該團隊假設這種復合物旨在對傷害做出反應，但在 AD 中，這種反應變得過度活躍、持續(xù)，因此是有害的。

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