尋找導(dǎo)致癌癥耐藥性的突變

UT西南科學(xué)家領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)新研究表明，使用病毒故意突變產(chǎn)生癌癥驅(qū)動(dòng)蛋白的基因可以揭示不可避免地對(duì)靶向它們的抗癌藥物產(chǎn)生的抗性。該研究結(jié)果在線發(fā)表于癌癥研究，可以幫助研究人員開發(fā)繞過耐藥性的藥物，驗(yàn)證新的藥物靶點(diǎn)，或更好地了解藥物與其靶蛋白之間的相互作用。

“我們相信這種方法將成為對(duì)抗癌癥治療耐藥性的一種非常有用的工具，并且可能在藥物開發(fā)的各種其他領(lǐng)域具有潛力，”研究負(fù)責(zé)人、藥理學(xué)副教授Ralf Kittler 博士說。Eugene McDermott 人類成長與發(fā)展中心和Harold C. Simmons 綜合癌癥中心。Kittler 博士與內(nèi)科和藥理學(xué)教授、Hamon 腫瘤治療研究中心主任和 Simmons 癌癥中心成員John D. Minna 醫(yī)學(xué)博士共同領(lǐng)導(dǎo)了這項(xiàng)研究。

靶向治療代表了多種腫瘤類型癌癥治療的重大進(jìn)展，包括專門改變驅(qū)動(dòng)腫瘤生長和擴(kuò)散的癌蛋白功能的藥物。它們通常是低毒性的口服藥物，可緩解癥狀并延長生存期。然而，Kittler 博士解釋說，這些藥物有一個(gè)明顯的缺點(diǎn)：隨著腫瘤變得耐藥，它們會(huì)隨著時(shí)間的推移失去效力，因?yàn)樨?fù)責(zé)靶向癌蛋白的基因不可避免地發(fā)生突變，產(chǎn)生不再與藥物結(jié)合的蛋白質(zhì)。例如，非小細(xì)胞肺癌患者通常使用抑制表皮生長因子受體 (EGFR) 蛋白質(zhì)的藥物進(jìn)行治療，從而提供巨大的臨床益處;不幸的是，這些腫瘤中的大多數(shù)會(huì)在大約一年內(nèi)對(duì)治療產(chǎn)生抗藥性。

盡管存在預(yù)測將在癌癥靶基因中發(fā)生的突變的方法——這是開發(fā)可攻擊產(chǎn)生的突變蛋白的藥物的重要一步——但這些方法繁瑣、昂貴、耗時(shí)，或者只能預(yù)測有限類型的突變，稱為基特勒博士解釋說，這是一種點(diǎn)突變。

為了尋找一種更好的方法來預(yù)測治療耐藥性，研究人員開發(fā)了一種他們稱之為 LentiMutate 的技術(shù)。這種方法依賴于一類稱為慢病毒的病毒來引起突變。與人類細(xì)胞和許多其他病毒相比，慢病毒吸收 RNA 并將其轉(zhuǎn)化為 DNA，同時(shí)感染其靶細(xì)胞，最終產(chǎn)生蛋白質(zhì);然而，這個(gè)過程本質(zhì)上是容易出錯(cuò)的，會(huì)在產(chǎn)生的 DNA 中產(chǎn)生突變錯(cuò)誤。

Kittler 博士和他的同事使用一種經(jīng)過改造使其更容易出錯(cuò)的慢病毒，使用該載體將 EGFR RNA 插入人體細(xì)胞，從而使細(xì)胞產(chǎn)生這種蛋白質(zhì)的突變版本。然后，他們給細(xì)胞注射了一種常用的 EGFR 抑制劑吉非替尼，以尋找耐藥細(xì)胞。通過對(duì)耐藥細(xì)胞中引入的單基因進(jìn)行測序，研究人員能夠識(shí)別出幾種使 EGFR 對(duì)第一代抗 EGFR 藥物吉非替尼產(chǎn)生耐藥性的突變，包括之前在人類患者中發(fā)現(xiàn)的突變。

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