追蹤疾病遺傳起源的一種行之有效的方法是敲除動(dòng)物中的單個(gè)基因，并研究這對生物體的影響。問題在于，對于許多疾病來說，病理是由多個(gè)基因決定的，這使得科學(xué)家試圖查明任何單個(gè)基因?qū)膊〉呢暙I(xiàn)的任務(wù)變得復(fù)雜。為此，他們必須進(jìn)行許多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)——針對每個(gè)所需的基因修飾進(jìn)行一個(gè)實(shí)驗(yàn)。
由巴塞爾蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院生物系統(tǒng)科學(xué)與工程系生物工程教授 Randall Platt 領(lǐng)導(dǎo)的研究人員現(xiàn)已開發(fā)出一種方法，將大大簡化和加速實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究：使用 CRISPR-Cas 基因剪刀，他們同時(shí)在單個(gè)動(dòng)物的細(xì)胞中進(jìn)行數(shù)十個(gè)基因變化，就像馬賽克一樣。
雖然每個(gè)細(xì)胞中不超過一個(gè)基因被改變，但器官內(nèi)的不同細(xì)胞以不同的方式改變。然后可以精確分析單個(gè)細(xì)胞。這使得研究人員能夠在一次實(shí)驗(yàn)中研究許多不同基因變化的后果。
首次在成年動(dòng)物身上
根據(jù)《自然》雜志最近發(fā)表的一份報(bào)告，蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院的研究人員首次成功地將這種方法應(yīng)用于活體動(dòng)物，特別是成年小鼠。其他科學(xué)家此前也針對培養(yǎng)細(xì)胞或動(dòng)物胚胎中的細(xì)胞開發(fā)了類似的方法。
為了“告知”小鼠細(xì)胞 CRISPR-Cas 基因剪刀應(yīng)該破壞哪些基因，研究人員使用了腺相關(guān)病毒(AAV)，這是一種可以針對任何器官的遞送策略。他們制備了病毒，使每個(gè)病毒顆粒都攜帶破壞特定基因的信息，然后用攜帶不同基因破壞指令的病毒混合物感染小鼠。通過這種方式，他們能夠關(guān)閉一個(gè)器官細(xì)胞中的不同基因。在這項(xiàng)研究中，他們選擇了大腦。
發(fā)現(xiàn)新的致病基因
使用這種方法，蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院的研究人員與日內(nèi)瓦大學(xué)的同事一起，獲得了人類罕見遺傳性疾病(稱為 22q11.2 缺失綜合征)的新線索。受該疾病影響的患者表現(xiàn)出許多不同的癥狀，通常被診斷患有其他疾病，例如精神分裂癥和自閉癥譜系障礙。在此之前，人們知道含有 106 個(gè)基因的染色體區(qū)域與這種疾病有關(guān)。人們還知道這種疾病與多個(gè)基因有關(guān)，然而，尚不清楚哪些基因在這種疾病中發(fā)揮了作用。
在小鼠研究中，研究人員重點(diǎn)關(guān)注了該染色體區(qū)域的 29 個(gè)基因，這些基因在小鼠大腦中也很活躍。他們在每個(gè)小鼠腦細(xì)胞中修改了這 29 個(gè)基因之一，然后分析了這些腦細(xì)胞的RNA譜?？茖W(xué)家們能夠證明其中三個(gè)基因在很大程度上導(dǎo)致了腦細(xì)胞的功能障礙。此外，他們在小鼠細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了讓人想起精神分裂癥和自閉癥譜系障礙的模式。在這三個(gè)基因中，其中一個(gè)是已知的，但另外兩個(gè)此前并未成為科學(xué)界關(guān)注的焦點(diǎn)。
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