英國劍橋癌癥研究中心-阿斯利康抗體聯(lián)盟實(shí)驗室的研究人員率先開發(fā)了一種創(chuàng)新的親和力成熟技術(shù)，以產(chǎn)生針對精氨酸酶 2 (ARG2) 的抑制性高親和力抗體，精氨酸酶 2 是一種與主要人類疾病有關(guān)的酶，包括癌癥。繼該方法發(fā)表在《美國國家科學(xué)院院刊》上之后，他們的研究結(jié)果今天(星期四)發(fā)表在《mAbs》上。
ARG2 靶向并破壞 L-精氨酸，L-精氨酸是免疫細(xì)胞對抗癌癥和感染等疾病至關(guān)重要的氨基酸。盡管ARG2對于控制體內(nèi)精氨酸水平是必需的，但它在多種類型的癌癥中過度表達(dá)，包括胰腺導(dǎo)管腺癌、腸癌和急性髓性白血病。
在這些癌癥中，過量的 ARG2 會降低腫瘤周圍 L-精氨酸的水平，并阻礙需要它發(fā)揮作用的免疫細(xì)胞，從而創(chuàng)造一個免疫抑制的局部環(huán)境，使腫瘤不受控制地生長，“隱藏”免疫系統(tǒng)。因此，ARG2 是抑制性治療抗體的一個有吸引力的靶點(diǎn)，可以幫助恢復(fù)針對癌細(xì)胞的免疫功能。
位于劍橋的英國癌癥研究中心-阿斯利康抗體聯(lián)盟實(shí)驗室的 Maria Groves 博士和她的團(tuán)隊與已故的牛津大學(xué) Cerundolo 教授和他的團(tuán)隊以及萊斯特大學(xué)的 Mark Carr 教授的結(jié)構(gòu)生物學(xué)小組合作，產(chǎn)生了非常有前途的潛在治療性抗 ARG2 抗體。該先導(dǎo)抗體名為 C0021158，是研究人員上個月在 PNAS 上報道的創(chuàng)新抗體親和力成熟方法的第一個產(chǎn)品，擁有完整的理想特性，包括高親和力結(jié)合和完全抑制 ARG2 活性。
傳統(tǒng)的親和力成熟方法側(cè)重于探索抗體的少數(shù)特定區(qū)域的序列多樣性，限制了候選療法中可以獲得的改進(jìn)，特別是對于難以成熟的抗體。用于開發(fā) C0021158 的創(chuàng)新方法使研究人員能夠識別具有不可預(yù)測的氨基酸序列變化組合的抗體，這些變化產(chǎn)生顯著提高的親和力和對 ARG2 的抑制效力。開創(chuàng)性的抗 ARG2 治療抗體工作戲劇性地說明了新的公正方法的優(yōu)勢。
C0021158 的表征凸顯了研究人員在開發(fā)候選治療藥物方面取得的巨大成功，該候選藥物證明了對 ARG2 活性的完全且高效的抑制;在實(shí)驗室檢測中，該抗體恢復(fù)了免疫細(xì)胞的增殖被 ARG2 驅(qū)動的精氨酸缺乏所抑制。萊斯特大學(xué)進(jìn)行的蛋白質(zhì)晶體學(xué)分析為抗體介導(dǎo)的抑制機(jī)制提供了關(guān)鍵的結(jié)構(gòu)和分子見解，揭示了親和力成熟導(dǎo)致抗體與 ARG2 相互作用的巨大變化。抑制性抗體結(jié)合誘導(dǎo) ARG2 結(jié)構(gòu)發(fā)生巨大變化，導(dǎo)致酶活性位點(diǎn)發(fā)生構(gòu)象變化，從而阻止 ARG2 活性及其精氨酸靶標(biāo)的有效結(jié)合。
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