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UVA研究人員顛覆了關于細胞內關鍵激素受體作用的傳統(tǒng)觀點

導讀 UVA 藥理學系的科學家們概述了一種全新的范式,以解釋在我們細胞核內發(fā)現(xiàn)的一種稱為 II 型受體的激素受體的激活。這些受體在我們身體對

UVA 藥理學系的科學家們概述了一種全新的范式,以解釋在我們細胞核內發(fā)現(xiàn)的一種稱為 II 型受體的激素受體的激活。這些受體在我們身體對膽固醇和葡萄糖的使用以及其他關鍵過程中發(fā)揮著重要作用。

“核受體是唯一一類可成藥的 DNA 結合蛋白。藥物開發(fā)一直專注于設計替代天然激素并激活受體的人工激素,因為每個人都認為受體與 DNA 的結合是恒定的,”高級研究員 Irina M. Bochkis 博士說。“令所有人驚訝的是,我們發(fā)現(xiàn)需要打開 DNA 才能結合受體。對于不同的人工激素,DNA 的不同部分變得容易接近,有些會產生有益的影響,有些則會產生有害的影響。如果我們能夠針對 DNA 中產生有利作用的位置,避免進入會導致不利作用的位點,藥物的功效將大大提高。”

了解激素作用

科學家們認為,兩種重要的激素受體,即 FXR 和 LXRα,與我們細胞核內的 DNA 永久結合。但 Bochkis 和她的團隊發(fā)現(xiàn)情況并非如此。相反,他們確定,激活激素受體需要一系列復雜的事件。

這些過程中的一個關鍵參與者是一種名為 Foxa2 的蛋白質。我們的 DNA 以一種稱為染色質的形式鎖定在我們的染色體內。Foxa2 轉動那把鎖中的鑰匙。這會導致染色質暫時打開。UVA 科學家確定,一旦發(fā)生這種情況,就會發(fā)生激素結合。他們發(fā)現(xiàn),F(xiàn)oxa2 還扮演著其他重要角色。打開染色質后,它確保激活適當的受體并抑制競爭受體。研究人員、本科生 Nihal Reddy 的計算分析對于證明這一點至關重要。

根據他們的發(fā)現(xiàn),研究人員將 Foxa2 稱為激素結合過程中的“守門人”。研究人員得出結論,它也可能充當細胞核中其他 II 型受體的看門人。

“人們不相信我們,因為他們有一個長期依賴的不同模型。我們的初步發(fā)現(xiàn)僅描述了 LXRα。我們決定將 FXR 包括在內,以顯示 Foxa2 以一種共同的機制打開多個受體的 DNA,”研究人員小龍威說,他是一篇概述這些發(fā)現(xiàn)的新科學論文的共同第一作者。“這涉及將我們進行的大量基因組實驗的數量增加一倍,我花了一段時間才完成。但這是值得的。”

另一個令人驚訝的發(fā)現(xiàn):以前,科學家們認為配體(或人工激素)結合只會導致受體激活基因。但是 Bochkis 和她的合作者的新作品改變了這種信念。配體結合迫使 Foxa2 和核受體相互作用;這導致 Foxa2 打開 DNA,隨后受體結合和基因激活。他們發(fā)現(xiàn),沒有配體,F(xiàn)oxa2 和核受體不會相互作用。

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