在《自然》雜志發(fā)表的一項(xiàng)研究中，來(lái)自中國(guó)科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越中心神經(jīng)科學(xué)研究所朱樹(shù)佳博士實(shí)驗(yàn)室的研究人員與上海腦科學(xué)研究所羅成博士團(tuán)隊(duì)合作。 CAS 的《本草》揭示了抗抑郁藥氯胺酮對(duì)人 N-甲基-d-天冬氨酸 (NMDA) 受體的作用的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。這一發(fā)現(xiàn)提供了氯胺酮結(jié)合和作用于人類(lèi) NMDA 受體的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，并為未來(lái)開(kāi)發(fā)基于氯胺酮的抗抑郁藥鋪平了道路。
氯胺酮是一種速效新型抗抑郁藥，可以快速減輕抑郁癥的核心癥狀，對(duì)難治性抑郁癥患者仍然有效。這一發(fā)現(xiàn)是抗抑郁藥領(lǐng)域最重要的突破。然而，氯胺酮可引起嚴(yán)重的擬精神病副作用，如解離作用，并且還具有作為消遣性藥物的濫用潛力，這限制了其臨床應(yīng)用。因此，對(duì)開(kāi)發(fā)具有較少副作用的速效抗抑郁藥的科學(xué)和臨床興趣越來(lái)越大。
以往的研究表明，氯胺酮作為大腦中重要的谷氨酸門(mén)控離子通道NMDA受體的孔阻滯劑，可以抑制NMDA受體在突觸后膜上的通道活性，從而調(diào)節(jié)突觸可塑性，進(jìn)一步挽救應(yīng)激誘導(dǎo)的神經(jīng)元。皮質(zhì)和海馬體的脊柱損失。因此，闡明氯胺酮在NMDA受體上的結(jié)合位點(diǎn)和氯胺酮作用于NMDA受體的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)對(duì)于開(kāi)發(fā)氯胺酮類(lèi)抗抑郁藥具有重要意義。
在這項(xiàng)研究中，研究人員確定了與氯胺酮復(fù)合的人 GluN1-GluN2A NMDA 受體的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，并在 NMDA 受體的跨膜結(jié)構(gòu)域中發(fā)現(xiàn)了氯胺酮的電子密度圖。
結(jié)果證實(shí)氯胺酮的結(jié)合袋位于通道門(mén)和選擇性過(guò)濾器之間的中央前庭中。前庭由疏水性纈氨酸(GluN1 亞基中的 V644)和亮氨酸(GluN2A 亞基中的 L642)形成，而前庭的頂部和底部分別由極性蘇氨酸和天冬酰胺形成。
為了更深入地了解氯胺酮與前庭周?chē)鷼埢g的相互作用，他們進(jìn)行了分子動(dòng)力學(xué)模擬以計(jì)算氯胺酮在結(jié)合位點(diǎn)的運(yùn)動(dòng)。
結(jié)果表明，GluN2A中的L642通過(guò)疏水相互作用對(duì)氯胺酮結(jié)合過(guò)程中的相對(duì)結(jié)合能貢獻(xiàn)最大，而GluN1中的N616與底部三種天冬酰胺中的氯胺酮形成氫鍵。GluN2A 中的 L642 和 GluN1 中的 N616 這兩個(gè)氨基酸被鑒定為分別與氯胺酮形成疏水相互作用和氫鍵的關(guān)鍵殘基。此外，這兩個(gè)關(guān)鍵殘基的突變導(dǎo)致氯胺酮阻斷 NMDA 受體通道活性的效力降低。
標(biāo)簽： 抗抑郁藥氯胺酮
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