1928 年，亞歷山大·弗萊明 (Alexander Flemming) 在長(zhǎng)滿細(xì)菌的培養(yǎng)皿上發(fā)現(xiàn)霉菌時(shí)，他沒(méi)想到會(huì)發(fā)現(xiàn)使用最廣泛的活性物質(zhì)之一：青霉素。長(zhǎng)期以來(lái)，意外發(fā)現(xiàn)和從傳統(tǒng)療法中鑒定出的活性成分，例如罌粟中的嗎啡，一直在影響新藥的發(fā)現(xiàn)。
現(xiàn)代藥物發(fā)現(xiàn)——從偶然到系統(tǒng)
同時(shí)，化學(xué)和分子生物學(xué)取得了重大進(jìn)展，可以系統(tǒng)地、有針對(duì)性地尋找現(xiàn)代藥物發(fā)現(xiàn)中的潛在活性物質(zhì)。首先，有機(jī)化學(xué)，尤其是組合化學(xué)領(lǐng)域的進(jìn)步使得產(chǎn)生巨大的物質(zhì)庫(kù)并在高通量測(cè)試中測(cè)試它們的藥理作用成為可能。隨著人類基因組測(cè)序等技術(shù)進(jìn)步和分子生物學(xué)新方法的發(fā)展，能夠識(shí)別與疾病相關(guān)的細(xì)胞過(guò)程及其分子關(guān)鍵參與者。這為現(xiàn)代藥物發(fā)現(xiàn)鋪平了道路，其中以高通量方式篩選大型分子庫(kù)，以確定它們對(duì)相關(guān)目標(biāo)分子(主要是蛋白質(zhì))的影響。已識(shí)別的物質(zhì)，所謂的命中，
無(wú)副作用無(wú)副作用
這種基于靶標(biāo)的藥物開發(fā)在識(shí)別阻止靶蛋白發(fā)揮功能或與其他蛋白相互作用的新候選藥物方面非常成功。然而，潛在的候選藥物很少是特異性的，而且通常還作用于具有相似功能或結(jié)構(gòu)的相關(guān)蛋白質(zhì)。“最初有希望的候選藥物在其長(zhǎng)期開發(fā)的后期意外表現(xiàn)出嚴(yán)重的副作用，從而限制甚至阻止了其臨床應(yīng)用，這種情況并不少見，”Slava Ziegler 說(shuō)。
尋找未知的生物活性
為了追蹤藥物開發(fā)過(guò)程中可能出現(xiàn)的副作用，在分析中篩選潛在的候選藥物，以確定它們對(duì)已知蛋白質(zhì)類別、生物過(guò)程和某些細(xì)胞特性的影響。然而，這些測(cè)試只能反映預(yù)期的生物活性，因?yàn)榧?xì)胞中已知靶分子的數(shù)量是有限的。所謂的分析方法現(xiàn)在提供了檢測(cè)更廣泛活動(dòng)的可能性。這些無(wú)偏見的測(cè)試調(diào)查了物質(zhì)檔案中記錄的數(shù)百個(gè)細(xì)胞或遺傳參數(shù)的影響，并將其與具有已知影響的參考物質(zhì)的檔案進(jìn)行比較。
當(dāng)藥物概況匹配時(shí)
在他們的最新研究中，Herbert Waldmann 和 Slava Ziegler 小組結(jié)合了其中兩種分析方法，從大約 15000 個(gè)受天然產(chǎn)物啟發(fā)的分子庫(kù)中識(shí)別生物活性物質(zhì)，并將它們與已知活性化合物的特征進(jìn)行比較。應(yīng)用細(xì)胞涂色分析，對(duì)細(xì)胞的功能區(qū)域進(jìn)行染色，然后用顯微鏡檢查其變化，鑒定出一大群具有相似特征的物質(zhì)。然而，由于相關(guān)的參考化合物具有各種活性或目標(biāo)分子，因此無(wú)法預(yù)測(cè)該簇的作用模式。隨后使用蛋白質(zhì)組分析進(jìn)行搜索，其中檢查了數(shù)以千計(jì)的蛋白質(zhì)的數(shù)量和調(diào)控，
一石二鳥：識(shí)別新的生物活性和副作用
但是，具有非常不同的目標(biāo)分子的物質(zhì)如何觸發(fā)相同的效果呢?研究人員透露，簇中的大多數(shù)化合物都在溶酶體中積聚，溶酶體是一種細(xì)胞器，膽固醇在其中暫時(shí)儲(chǔ)存以在細(xì)胞中進(jìn)一步發(fā)揮作用。溶酶體的 pH 值低于細(xì)胞的其余部分，這對(duì)于處理外來(lái)生物分子和細(xì)胞自身生物分子的溶酶體消化酶的功能至關(guān)重要。在溶酶體中，來(lái)自所述簇的物質(zhì)會(huì)增加 pH 值，從而破壞該細(xì)胞器的功能，尤其是細(xì)胞的膽固醇平衡?；衔镌谌苊阁w中積累的事實(shí)不是由于溶酶體中的特定目標(biāo)分子，而是由于它們的化學(xué)和物理特性，
標(biāo)簽： 特色藥物
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