根據(jù)2021 年 7 月 20 日發(fā)表在Molecular Cell上的一項(xiàng)研究，研究人員揭示了對(duì)急性髓性白血病 (AML) 如何發(fā)展和進(jìn)展的新見解。他們描述了 AML 細(xì)胞調(diào)節(jié)癌癥相關(guān)蛋白突變 IDH2 以增加血癌細(xì)胞的積累——該疾病的一個(gè)顯著特征。這種對(duì) AML 中 IDH2 相關(guān)機(jī)制的深入理解將使醫(yī)生能夠更好地了解當(dāng)前的 IDH2 靶向藥物如何最終改善 AML 患者的治療。
AML 是一種血細(xì)胞癌癥，當(dāng)未成熟的白細(xì)胞(通常會(huì)抵抗感染的細(xì)胞)獲得某些基因突變，導(dǎo)致它們快速繁殖并在骨髓和血液中形成時(shí)，就會(huì)發(fā)生這種癌癥。它是成人中最常見的急性白血病，如果不治療，通常會(huì)迅速惡化。
這種癌癥可能是由基因突變驅(qū)動(dòng)的，導(dǎo)致產(chǎn)生與癌癥相關(guān)的突變蛋白，如突變 IDH2 和 IDH1。正常的 IDH 蛋白在細(xì)胞代謝中很重要，并在食物分子分解產(chǎn)生能量中發(fā)揮作用。在 AML 細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的 IDH 蛋白的突變形式具有制造稱為 2-HG 的致癌分子的額外功能。2-HG 阻止白細(xì)胞的成熟，從而推動(dòng)白血病的發(fā)展。
雖然 2-HG 可以促進(jìn)癌癥的發(fā)展，但在高濃度下它會(huì)產(chǎn)生毒性，殺死癌細(xì)胞。芝加哥大學(xué)醫(yī)學(xué)綜合癌癥中心的研究人員與合作者有興趣了解突變 IDH2 如何驅(qū)動(dòng) AML 的發(fā)展，以及白血病細(xì)胞如何能夠調(diào)節(jié) 2-HG 的產(chǎn)生以促進(jìn)擴(kuò)散并避免細(xì)胞死亡。
由醫(yī)學(xué)教授 Jing Chen 博士領(lǐng)導(dǎo)的研究小組發(fā)現(xiàn)，AML 細(xì)胞能夠修飾突變的 IDH2 并調(diào)節(jié)其活性，從而控制其產(chǎn)生的 2-HG 的數(shù)量。他們確定了 2-HG 濃度的閾值，使其能夠從致癌劑轉(zhuǎn)變?yōu)闅﹦?/p>
使用人類 AML 細(xì)胞，他們發(fā)現(xiàn)突變的 IDH2 由一個(gè)稱為 FLT3 的主調(diào)節(jié)器控制，它可以通過修飾過程激活和失活蛋白質(zhì)。該團(tuán)隊(duì)定義了 FLT3 引發(fā)的一系列導(dǎo)致突變 IDH2 發(fā)生化學(xué)修飾(稱為乙酰化)的事件，并發(fā)現(xiàn)這種類型的修飾會(huì)阻斷其活性并減少細(xì)胞中 2-HG 的數(shù)量，從而使 AML 避開細(xì)胞死亡。
“我們的研究表明，不同細(xì)胞內(nèi)濃度的 2-HG 與關(guān)鍵細(xì)胞功能相關(guān)，這可能意味著癌細(xì)胞的生死，”陳說。“我們還闡明了 AML 中蛋白質(zhì)變體、突變 IDH1 和突變 IDH2 的不同調(diào)節(jié)機(jī)制。對(duì) IDH 突變蛋白驅(qū)動(dòng)的 AML 的透徹理解使我們能夠更好地了解 AML 靶向療法的作用機(jī)制。”
AML 的治療包括化學(xué)療法、放射療法和專門針對(duì) AML 蛋白質(zhì)驅(qū)動(dòng)因子的藥物。事
標(biāo)簽： 急性髓系白血病
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