幾十年前，KRAS 是最早被發(fā)現(xiàn)的致癌基因之一。它是癌癥最常見的驅動因素之一，在大約 25% 的人類腫瘤中可以檢測到它的突變。因此，KRAS 抑制劑的開發(fā)是一個非?；钴S的研究方向。然而，到目前為止，有效的結果一直難以捉摸——直到一個月前，當 FDA 批準 Sotorasib 時，KRAS 抑制劑才可用。
KRAS 編碼兩種基因產(chǎn)物，KRAS4A 和 KRAS4B，它們的水平可能因器官和胚胎階段而異。當 KRAS 發(fā)生突變時，兩種變體或同種型都會被激活。不過，一些研究側重于僅針對 KRAS4B 的方法，因為它通常在腫瘤中以更高的水平表達。
在這項研究中，由 CNIO 的 Mariano Barbacid 領導的實驗腫瘤學項目的 Matthias Drosten、Marina Salmón 和 Guillem Paniagua 有一個更基本的目標：了解異構體如何單獨工作。正如他們在PNAS上發(fā)表的論文中所述，“幾十年來，兩種亞型表達的生物學相關性一直困擾著研究人員。”
肺癌和轉移
Drosten 和 Salmón 的研究原則上是一項基礎研究項目，產(chǎn)生了“令人驚訝”的結果。盡管 KRAS4B 是癌癥的主要形式，但 KRAS4A 突變體也具有致癌性，并且更加活躍。
用作者的話來說，“在沒有 KRAS4B 的情況下，單獨的 KRAS4AG12V 可以在 20% 的個體中誘發(fā)肺癌和轉移。我們的結果表明，為了使治療有效，應該靶向兩種 KRAS 亞型。”
胚胎發(fā)育中的 KRAS 基因
CNIO 的研究人員創(chuàng)建了兩種缺乏 KRAS4B 并僅表達 KRAS4A 變體的基因工程小鼠模型，包括有和沒有 G12V 突變 (KRAS4AG12V)。
此外，該研究探索了兩種同種型在胚胎發(fā)育中的作用。其中之一，KRAS4B，“是出生后的關鍵，因為在沒有這種變體的情況下，老鼠不能因心臟病而生長”。
標簽： 致癌基因
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