來自、美國和英國的國際研究小組分析了組蛋白去甲基化酶 KDM5A 在多發(fā)性骨髓瘤(三大血液癌癥之一)中的功能，并闡明了它促進骨髓瘤細胞增殖的機制。他們還開發(fā)了一種新型 KDM5 抑制劑，并表明它可以抑制骨髓瘤小鼠模型中的癌細胞生長。研究人員預計，未來將開發(fā)針對 KDM5A 的新療法。
隨著新治療藥物的推出，多發(fā)性骨髓瘤的預后每年都在改善，但仍然無法治愈。需要進一步闡明該癌癥的發(fā)病機理和開發(fā)治療劑。包括多發(fā)性骨髓瘤在內的癌癥的分子發(fā)病機制不僅與遺傳改變而且與表觀遺傳變化密切相關。表觀遺傳調節(jié)因子 KDM5 家族蛋白在骨髓瘤細胞中高度表達，但其功能尚不清楚。
為了闡明 KDM5 家族蛋白在骨髓瘤細胞中的作用，來自熊本大學和 Dana-Farber 癌癥研究所的研究人員使用基因操作來抑制 KDM5 在人骨髓瘤細胞系中的表達。他們發(fā)現(xiàn)在 KDM5 家族成員中，尤其是 KDM5A 對細胞增殖有很強的影響，這促使他們分析其分子機制。他們還開發(fā)了一種新型 KDM5 抑制劑，并使用骨髓瘤患者細胞和骨髓瘤小鼠模型驗證了其功效。
KDM5A 表達的遺傳抑制或 KDM5 的藥理學抑制抑制了骨髓瘤細胞的生長。此外，通過使用將人骨髓瘤細胞系移植到免疫缺陷小鼠體內的骨髓瘤小鼠模型，研究人員證明了他們的 KDM5 抑制劑即使在體內也能抑制骨髓瘤細胞的生長。功能分析表明，KDM5A與骨髓瘤發(fā)生和生長的重要轉錄因子MYC協(xié)同促進MYC靶基因的表達。盡管最初在 MYC 靶基因的轉錄起始位點附近觀察到高水平的組蛋白甲基化 (H3K4me3)，但通過抑制 KDM5A 進一步增加了這種修飾水平。這表明過量的 H3K4me3 作為轉錄的障礙，從而抑制轉錄，這與之前 H3K4me3 促進轉錄的理論相反。進一步的分析表明，KDM5A 通過瞬時釋放 H3K4me3 幫助轉換轉錄相關復合物，因為它們從轉錄起始到轉錄延伸。
本研究提出了一種新的表觀遺傳調控模型，其中KDM5A在所需階段將轉錄起始位點的組蛋白甲基化調節(jié)至最佳水平，從而促進MYC靶基因的轉錄，導致骨髓瘤細胞增殖。它還表明 KDM5 抑制劑抑制骨髓瘤細胞的生長。
“我們的研究闡明了由組蛋白修飾調節(jié)介導的骨髓瘤細胞增殖的部分機制，并顯示了靶向 KDM5A 的療法的潛力，”領導這項研究的副教授 Hiroto Ohguchi 說。“還很明顯，KDM5家族參與了其他癌的生長。迄今為止，KDM5抑制劑的問題在于它們的細胞膜通透性較弱，并且在細胞或體內均無效。藥物是基于本研究開發(fā)的 KDM5 抑制劑開發(fā)的，通過與常規(guī)治療方法相結合，有望開發(fā)出一種新的治療策略，不僅適用于多發(fā)性骨髓瘤，還適用于其他各種類型的癌癥。”
標簽： 多發(fā)性骨髓瘤
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