研究人員發(fā)現(xiàn)深層結(jié)構(gòu)生物學(xué)聯(lián)系有助于改善 CAR 療法

嵌合抗原受體(CAR)為罕見(jiàn)和難以治療的癌癥開(kāi)辟了一個(gè)令人興奮的治療進(jìn)展新領(lǐng)域，因?yàn)樗鼈兡軌蛱峁⑺滥[瘤細(xì)胞的靶向治療。

以肽為中心的 CAR (PC-CAR) 依賴(lài)于特定的肽“條形碼”，這些肽“條形碼”源自細(xì)胞內(nèi)由潛在致癌基因產(chǎn)生的蛋白質(zhì)，旨在發(fā)現(xiàn)和靶向癌細(xì)胞。這些“條形碼”由人類(lèi)白細(xì)胞抗原(HLA)顯示，幫助免疫系統(tǒng)將自身蛋白質(zhì)與病毒等外來(lái)入侵者區(qū)分開(kāi)來(lái)。

然而，HLA 源自最“多態(tài)性”的基因，具有超過(guò) 25,000 個(gè)等位基因(編碼執(zhí)行基本功能的蛋白質(zhì)的 DNA 片段)，它們之間可能存在差異，因此很難設(shè)計(jì)針對(duì)特定目標(biāo)的 PC-CAR與不同癌癥相關(guān)的等位基因。

現(xiàn)在，來(lái)自費(fèi)城兒童醫(yī)院 (CHOP) 兩個(gè)密切合作實(shí)驗(yàn)室的研究人員已經(jīng)解決了三維蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)問(wèn)題，該結(jié)構(gòu)解釋了 PC-CAR 如何識(shí)別這些 HLA 復(fù)合物的“骨架”。這些結(jié)構(gòu)信息現(xiàn)在將使研究人員能夠了解 CAR 如何識(shí)別不同多態(tài)性 HLA 等位基因中的腫瘤相關(guān)抗原，從而為針對(duì)更復(fù)雜和難以治療的腫瘤設(shè)計(jì)精準(zhǔn)醫(yī)療策略提供更多可能性。

研究結(jié)果在線發(fā)表在《科學(xué)免疫學(xué)》雜志上。

首先展示了 10LH CAR：PHOX2B–HLA-A*24:02 復(fù)合體。10LH CAR 的重鏈和輕鏈分別為紫色和綠色。肽顯示為藍(lán)色棒，HLA 呈灰色。該結(jié)構(gòu)旋轉(zhuǎn) 180°，然后放大到突出的肽選擇性過(guò)濾器，該過(guò)濾器橋接分子復(fù)合物所有三個(gè)組件的元素。關(guān)鍵 HLA 殘基 (Q72) 以橙色顯示，關(guān)鍵肽殘基 (R6) 以藍(lán)色顯示，關(guān)鍵 CAR 殘基以粉色(D232 - 重鏈)和綠色(W88 - 輕鏈)顯示。氫鍵以黑色虛線顯示，陽(yáng)離子-π相互作用以黃色虛線顯示。然后影片縮小以顯示沿著 HLA 的 a1 螺旋的 HLA 框架殘基。它放大了這些框架殘基和 10LH CDR 之間的氫鍵。然后影片再次縮小，顯示 HLA 的 a2 螺旋上的框架殘基。同樣，當(dāng)放大到特定接觸時(shí)，會(huì)顯示氫鍵。最后再次展示了整個(gè)建筑群。圖片來(lái)源：尼古拉斯·斯古拉基斯

“如果 CAR 不能正確匹配以靶向與某些癌癥相關(guān)的特定等位基因，則存在誘導(dǎo)毒性而不提供任何治療益處的風(fēng)險(xiǎn)，”該中心副教授、資深作者 Nikolaos G. Sgourakis 博士說(shuō)。 CHOP 的計(jì)算和基因組醫(yī)學(xué)。“通過(guò)觀察它們的 3D 復(fù)雜結(jié)構(gòu)，我們可以利用這些發(fā)現(xiàn)來(lái)設(shè)計(jì)能夠靶向多個(gè) HLA 的 CAR，并提高治療設(shè)計(jì)的效率。”

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