通過防止T細(xì)胞逃離腫瘤來改善黑色素瘤免疫治療

對(duì)小鼠和人類細(xì)胞的研究表明，如何通過使用藥物阻止免疫細(xì)胞從黑色素瘤腫瘤中逃逸來增強(qiáng)皮膚癌的黑色素瘤免疫治療，從而增加可對(duì)抗癌癥的細(xì)胞數(shù)量。

由紐約大學(xué)朗格健康中心及其珀?duì)柲绿匕┌Y中心的研究人員領(lǐng)導(dǎo)的這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，將免疫細(xì)胞退出的化學(xué)阻滯劑與免疫療法相結(jié)合，可以抑制一半以上測試小鼠的黑色素瘤腫瘤擴(kuò)大。此前，單純免疫療法未能阻止癌癥生長。

“我們的研究首次證實(shí)了CD8T細(xì)胞如何通過向附近淋巴管發(fā)出趨化因子信號(hào)來逃避黑色素瘤腫瘤，從而使腫瘤不易受到抗癌免疫治療的影響，”該研究的首席研究員、羅納德研究所的博士后研究員瑪麗亞·斯蒂爾博士說。O.Perelman紐約大學(xué)格羅斯曼醫(yī)學(xué)院皮膚科和Perlmutter癌癥中心。“這些發(fā)現(xiàn)揭示了T細(xì)胞在腫瘤中循環(huán)，重塑了腫瘤免疫學(xué)的科學(xué)觀點(diǎn)，即T細(xì)胞隨機(jī)發(fā)現(xiàn)并靶向腫瘤細(xì)胞。”

Steele及其同事在《自然免疫學(xué)》上發(fā)表了一篇題為“T細(xì)胞通過淋巴管的排出因抗原相遇而調(diào)節(jié)并限制腫瘤控制”的論文，報(bào)告了他們的發(fā)現(xiàn)。研究小組在論文中得出結(jié)論：“這些數(shù)據(jù)表明，限制T細(xì)胞流出的策略可能是提高腫瘤內(nèi)T細(xì)胞數(shù)量和質(zhì)量的方法，從而提高對(duì)免疫治療的反應(yīng)。”

研究人員表示，旨在幫助人體免疫防御系統(tǒng)檢測和殺死癌細(xì)胞的免疫療法的最新進(jìn)展極大地改善了癌癥治療。這些治療方法通過增強(qiáng)免疫細(xì)胞的活性來發(fā)揮作用，這些細(xì)胞既可以直接攻擊癌癥，又可以防止癌細(xì)胞逃避免疫系統(tǒng)的識(shí)別。

最新一代的免疫檢查點(diǎn)抑制劑免疫療法可保護(hù)抗腫瘤T細(xì)胞免于失活，并已成為黑色素瘤治療的中流砥柱。雖然這些藥物治療并不適用于所有患者，但之前的研究表明，擁有更多的T細(xì)胞(尤其是位于腫瘤中心的T細(xì)胞)會(huì)使藥物更有效。“腫瘤中抗原特異性CD8+T細(xì)胞的積累是有效免疫治療的先決條件……”作者指出。“CD8+T細(xì)胞浸潤到腫瘤中與改善疾病結(jié)果和對(duì)免疫檢查點(diǎn)阻斷(ICB)的反應(yīng)有關(guān)。”作者繼續(xù)說道，雖然“CD8+T細(xì)胞的瘤內(nèi)積累是通過淋巴管的招募、保留和排出機(jī)制控制的”，但淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)的機(jī)制尚不清楚。

作者的研究旨在調(diào)查淋巴管介導(dǎo)的效應(yīng)CD8+T細(xì)胞排出有效限制功能性CD8+T細(xì)胞積累的假設(shè)。他們的結(jié)果證實(shí)，當(dāng)CD8+T細(xì)胞聚集在腫瘤外圍以及附近的淋巴管附近時(shí)，它們會(huì)逃離黑色素瘤，而淋巴管將免疫細(xì)胞運(yùn)送到全身。他們寫道：“腫瘤相關(guān)淋巴管將CD8+T細(xì)胞隔離在腫瘤周圍，從而增加了以CXCL12-CXCR4依賴性方式退出的可能性。”研究人員還發(fā)現(xiàn)，在皮膚上缺乏淋巴管的小鼠體內(nèi)，腫瘤內(nèi)會(huì)積聚更多數(shù)量的T細(xì)胞。

進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)表明，趨化因子信號(hào)分子CXCL12及其相關(guān)受體蛋白CXCR4能夠吸引T細(xì)胞并將其移向淋巴管。他們說，這些數(shù)據(jù)“令人驚訝”，表明“淋巴管來源的CXCL12足以影響T細(xì)胞在腫瘤中的積累和位置。”

鑒于結(jié)果將CXCR4/CXCL12信號(hào)傳導(dǎo)與抗原特異性CD8+T細(xì)胞從腫瘤微環(huán)境中退出聯(lián)系起來，研究小組推斷，“至少在短期內(nèi)”針對(duì)該軸將促進(jìn)腫瘤內(nèi)T細(xì)胞積累并啟動(dòng)免疫治療的TME。他們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)他們阻斷CXCL12或CXCR4時(shí)，T細(xì)胞無法遷移離開腫瘤，而是停留在腫瘤中心。

總而言之，這些結(jié)果表明T細(xì)胞可能如何被CXCL12吸引到腫瘤的外緣并更靠近淋巴管，CXCR4在淋巴管中“鼓勵(lì)”T細(xì)胞離開腫瘤，”研究人員表示。“我們的數(shù)據(jù)表明，淋巴管來源的CXCL12將CD8+T細(xì)胞隔離在腫瘤周圍，并促進(jìn)它們依賴CXCR4從黑色素瘤中排出。”

當(dāng)研究小組將免疫療法與CXCR4化學(xué)阻斷劑相結(jié)合時(shí)，小鼠腫瘤中的T細(xì)胞數(shù)量增加了一倍，并且一半的腫瘤停止生長。研究高級(jí)研究員阿曼達(dá)·隆德博士說：“我們的研究表明，阻斷這條逃逸路線可以讓免疫療法更好地對(duì)抗皮膚癌細(xì)胞的生長。”

研究結(jié)果還表明，T細(xì)胞的滲漏取決于它們的效力，或者說它們與腫瘤細(xì)胞上的靶蛋白結(jié)合的強(qiáng)度。最有效的T細(xì)胞在腫瘤內(nèi)停留的時(shí)間越長，它們遇到目標(biāo)癌細(xì)胞的可能性就越大，并且這些T細(xì)胞留在腫瘤內(nèi)的可能性就越大。研究人員表示，延長這些T細(xì)胞在腫瘤內(nèi)停留的初始時(shí)間可能有助于改善治療。

“這些結(jié)果表明，不僅要讓T細(xì)胞進(jìn)入黑色素瘤腫瘤，還要讓這些T細(xì)胞通過正確的信號(hào)到達(dá)正確的位置，以驅(qū)動(dòng)最特異和持久的免疫反應(yīng)。”紐約大學(xué)格羅斯曼醫(yī)學(xué)院和珀?duì)柲绿匕┌Y中心的RonaldO.Perelman皮膚科、病理科。

研究小組表示，他們的綜合發(fā)現(xiàn)表明淋巴系統(tǒng)可能將T細(xì)胞從腫瘤中再循環(huán)出來。對(duì)于一些患者來說，需要阻斷退出信號(hào)(CXCR4和/或CXCL12)來改變平衡，有利于T細(xì)胞在腫瘤內(nèi)保留足夠長的時(shí)間，以使免疫療法發(fā)揮作用。

他們指出，先前針對(duì)不同癌癥類型的臨床前研究表明，CXR4抑制可改善瘤內(nèi)T細(xì)胞積累和免疫檢查點(diǎn)阻斷效率。他們表示：“我們認(rèn)為作用機(jī)制是通過保留CD8+T細(xì)胞，其中的一個(gè)子集具有腫瘤特異性，并表現(xiàn)出增強(qiáng)的效應(yīng)功能。”“......我們的數(shù)據(jù)繼續(xù)為腫瘤相關(guān)淋巴管系統(tǒng)及其運(yùn)輸功能作為區(qū)域疾病控制的積極參與者建立了機(jī)制案例，可用于改善未來的疾病結(jié)果。”

作者表示，未來的研究將著眼于阻止腫瘤T細(xì)胞退出如何影響免疫治療，他們還計(jì)劃不僅針對(duì)趨化因子信號(hào)，還針對(duì)淋巴管中的其他分子途徑，以增加T細(xì)胞在淋巴管內(nèi)的“停留時(shí)間”。腫瘤。

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