研究揭示了合成的浮游生物分子如何抑制癌癥蛋白

加利福尼亞州斯克里普斯研究所化學(xué)系的研究人員發(fā)現(xiàn)了如何利用浮游生物的毒性來(lái)制造抗癌分子。

在《自然》雜志上發(fā)表的一篇題??為“波替明的合成揭示了其抗癌活性的基礎(chǔ)”的論文中，該團(tuán)隊(duì)詳細(xì)介紹了合成海洋毒素波替明 A 和波替明 B 所采取的步驟，從而能夠深入研究它們的特性。

甲藻衍生的環(huán)狀亞胺毒素，特別是波替胺 A 和波替胺 B，由于其潛在的抗癌治療特性而備受關(guān)注。先前的研究已經(jīng)表明環(huán)狀亞胺毒素對(duì)癌細(xì)胞有影響，但其抗癌活性的分子機(jī)制尚不清楚。

目前很難大量獲取這些毒素，因?yàn)槲ㄒ灰阎漠a(chǎn)生者是一種微小的海洋浮游生物，Vulcanodinium rugosum。為了測(cè)試毒素的活性，研究人員首先需要?jiǎng)?chuàng)新一種合成足夠數(shù)量的毒素的方法。

合成首先構(gòu)建一個(gè)經(jīng)過(guò)最少修飾、不含大多數(shù)氧原子的碳骨架。這個(gè)想法是利用大環(huán)的固有反應(yīng)性來(lái)安裝正確的氧化模式和立體化學(xué)。

采用策略環(huán)鏈互變異構(gòu)事件來(lái)促進(jìn)使用閉環(huán)炔復(fù)分解的合成，以在 portimines 骨架中構(gòu)建 14 元大環(huán)。這項(xiàng)創(chuàng)新代表了 portimines 的可擴(kuò)展且簡(jiǎn)潔的綜合。創(chuàng)建所需的分子后，下一步是觀察它們?nèi)绾闻c癌細(xì)胞相互作用。

該團(tuán)隊(duì)測(cè)試了 20 種人類(lèi)和小鼠癌細(xì)胞系的相互作用，范圍從 Jurkat 白血病到轉(zhuǎn)移性人類(lèi)纖維肉瘤細(xì)胞、三陰性乳腺癌和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤腦腫瘤起始細(xì)胞系。在用波替明 A 評(píng)估的整個(gè)癌細(xì)胞系中觀察到一致的有效細(xì)胞毒活性。發(fā)現(xiàn)完全合成的波替明 B 的效果要低得多。

Portimine A 被鑒定為多種癌細(xì)胞系中細(xì)胞凋亡的有效誘導(dǎo)劑，包括 MC38 細(xì)胞(一種結(jié)直腸癌測(cè)試模型)。Portimine A引起的細(xì)胞凋亡對(duì)非癌細(xì)胞影響極小，對(duì)小鼠的毒性也較低。

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