先天免疫分子與ALS神經(jīng)變性有關(guān)

市場(chǎng)上有一些藥物可以減緩神經(jīng)退行性疾病的進(jìn)展，但仍然無(wú)法治愈。波士頓兒童醫(yī)院和哈佛醫(yī)學(xué)院的研究人員進(jìn)行的研究現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，先天免疫系統(tǒng)中涉及的蛋白質(zhì)可能與致命的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)的驅(qū)動(dòng)機(jī)制有關(guān)。在尋找可以減緩神經(jīng)元功能障礙并可能治療ALS的途徑時(shí)，研究小組發(fā)現(xiàn)大腦中一種名為Gasdermin-E(GSDME)的分子與炎癥有關(guān)，在線粒體損傷和軸突損失中發(fā)揮著作用。他們的實(shí)驗(yàn)表明，敲低GSDME可以預(yù)防ALS患者的人類運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的細(xì)胞損傷，并延緩小鼠ALS的進(jìn)展。

“神經(jīng)退行性疾病治療的未滿足需求是巨大的，我們的工作開(kāi)辟了一種我們可以解決的全新病理學(xué)，”波士頓兒童醫(yī)院細(xì)胞和分子醫(yī)學(xué)研究員、聯(lián)合校長(zhǎng)JudyLieberman博士說(shuō)。所報(bào)告研究的調(diào)查員。哈佛醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)副教授、聯(lián)合首席研究員IsaacChiu博士補(bǔ)充道：“我們發(fā)現(xiàn)了一種在神經(jīng)退行性疾病中發(fā)揮作用的先天免疫分子，這為思考神經(jīng)元健康開(kāi)辟了一條新途徑。”研究小組表示，這項(xiàng)工作首次報(bào)告了GSDME在運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病經(jīng)典模型中的重要性。

Lieberman、Chiu及其同事在Neuron發(fā)表的一篇題??為“Gasdermin-E介導(dǎo)軸突和神經(jīng)變性中的線粒體損傷”的論文中描述了他們的發(fā)現(xiàn)，其中他們得出的結(jié)論是：“我們認(rèn)為GSDME是神經(jīng)元線粒體功能障礙的執(zhí)行者，可能導(dǎo)致神經(jīng)變性”。

作者指出，神經(jīng)系統(tǒng)疾病的通常特征是細(xì)胞死亡之前的早期線粒體功能障礙和軸突丟失。然而，他們承認(rèn)，“放大局部線粒體崩潰和神經(jīng)突損失的多種機(jī)制尚不清楚”，因此繪制導(dǎo)致神經(jīng)元功能障礙的早期分子機(jī)制可能對(duì)廣泛的神經(jīng)系統(tǒng)疾病產(chǎn)生影響。

當(dāng)細(xì)胞識(shí)別出感染等危險(xiǎn)時(shí)，免疫分子就會(huì)被激活，發(fā)出警報(bào)，將免疫細(xì)胞招募并激活到受損部位，試圖消除原因并協(xié)調(diào)組織修復(fù)。這種免疫反應(yīng)有時(shí)會(huì)涉及一種稱為gasdermin的蛋白質(zhì)家族，它會(huì)通過(guò)稱為細(xì)胞焦亡的高度炎癥過(guò)程觸發(fā)細(xì)胞死亡。研究小組寫(xiě)道：“GSDM是一個(gè)與炎癥和細(xì)胞死亡有關(guān)的成孔蛋白家族。”然而，他們指出，“GSDM在神經(jīng)細(xì)胞生物學(xué)中的功能及其在軸突過(guò)程中的作用尚未得到研究。”Gasdermin-E是Gasdermin蛋白家族之一，在大腦中表達(dá)，特別是在神經(jīng)細(xì)胞中。但迄今為止，其功能尚不清楚。“GSDME，GSDM家族的一員，在大腦和脊髓中都有表達(dá)，”研究小組繼續(xù)說(shuō)道。“然而，它在神經(jīng)系統(tǒng)中的功能作用在很大程度上尚不清楚。”

在他們新報(bào)告的研究中，由Lieberman和Chiu領(lǐng)導(dǎo)的研究小組首先研究了gasdermin-E如何影響神經(jīng)元。他們開(kāi)發(fā)了小鼠和人類的神經(jīng)元模型，并研究了gasdermin-E對(duì)軸突(神經(jīng)元發(fā)送電信號(hào)的部分)的影響。他們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)神經(jīng)元檢測(cè)到危險(xiǎn)時(shí)，gasdermin-E會(huì)導(dǎo)致線粒體(細(xì)胞的動(dòng)力室)和軸突受損。結(jié)果，軸突退化，但細(xì)胞不會(huì)死亡。

“如果你觀察一盤(pán)神經(jīng)元，你會(huì)看到一片軸突叢林。但如果你觀察Gasdermin-E被激活的平板，你會(huì)看到這些細(xì)胞過(guò)程的收縮，”領(lǐng)導(dǎo)這項(xiàng)研究的哈佛大學(xué)Chiu實(shí)驗(yàn)室的博士后研究員HimanishBasu博士解釋道。這種回縮發(fā)生在ALS患者的肌肉神經(jīng)中，ALS是一種進(jìn)行性疾病，其特征是肌肉抽搐和無(wú)力，但最終會(huì)發(fā)展為肌肉萎縮和癱瘓。

為了更好地了解gasdermin-E和神經(jīng)退行性變之間的關(guān)系，研究小組通過(guò)將來(lái)自ALS患者的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPSC)轉(zhuǎn)化為神經(jīng)元，創(chuàng)建了ALS運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元模型。研究人員發(fā)現(xiàn)這些神經(jīng)元中Gasdermin-E的含量很高，但它們可以通過(guò)沉默Gasdermin-E來(lái)保護(hù)軸突和線粒體免受損傷。

然后，研究小組在ALS小鼠模型(SOD1G93A)中測(cè)試了他們?cè)诩?xì)胞中看到的效果是否可以轉(zhuǎn)化為與神經(jīng)退行性變相關(guān)的癥狀的改善。他們發(fā)現(xiàn)，在這些動(dòng)物中沉默gasdermin-E可以延緩ALS癥狀的進(jìn)展，并有效保護(hù)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，這些運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元表現(xiàn)出更長(zhǎng)的軸突，并且總體炎癥較少。他們表示：“基因敲除(KO)或基于短發(fā)夾RNA(shRNA)的敲除在體外和體內(nèi)都具有神經(jīng)保護(hù)作用。”他們表示：“敲除SOD1G93AALS小鼠中的GSDME可以延長(zhǎng)生存期、改善運(yùn)動(dòng)功能障礙、挽救運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損失并減少神經(jīng)炎癥。”

這些發(fā)現(xiàn)表明，gasdermin-E驅(qū)動(dòng)神經(jīng)元發(fā)生變化，可能導(dǎo)致疾病進(jìn)展?？茖W(xué)家們?cè)u(píng)論道：“總而言之，這些數(shù)據(jù)表明GSDME在經(jīng)典的ALS小鼠模型中被激活，并驅(qū)動(dòng)病理學(xué)，即神經(jīng)元損失和神經(jīng)膠質(zhì)增生，從而導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)功能和存活率下降。”Chiu補(bǔ)充道：“炎癥是一把雙刃劍，根據(jù)具體情況可能具有很大的破壞性。”正如作者進(jìn)一步指出的那樣，“鑒于其在大腦中的廣泛表達(dá)，GSDME可能在廣泛的背景下發(fā)揮作用，包括正常發(fā)育、病原體感染和衰老，這可能值得未來(lái)的研究。

這項(xiàng)工作代表了開(kāi)發(fā)治療ALS新方法的重要第一步。“我們描述了一種可以靶向治療許多神經(jīng)退行性疾病的途徑和分子，”利伯曼建議。“我們的研究是免疫學(xué)如何在機(jī)制水平上幫助解釋神經(jīng)退行性變以及導(dǎo)致軸突丟失和神經(jīng)元損傷的原因的一個(gè)例子，”Chiu實(shí)驗(yàn)室的醫(yī)學(xué)博士/博士生DylanNeel補(bǔ)充道，他是這項(xiàng)研究的共同領(lǐng)導(dǎo)者。

盡管一些藥物可以阻斷其他gasdermin的作用，但目前尚不清楚gasdermin-E是否可以在藥理學(xué)上靶向。研究人員指出：“雖然尚不清楚GSDME是否具有類似的藥物作用，但GSDMD激活的小分子抑制劑已被發(fā)現(xiàn)。”“未來(lái)的工作應(yīng)該確定針對(duì)GSDME表達(dá)或功能的可行性。”

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