研究人員發(fā)現與阿爾茨海默病相關的風險基因之間存在缺失聯系

阿爾茨海默病 (AD) 可分為罕見的早發(fā)性家族性 AD (fAD) 和常見的遲發(fā)性散發(fā)性 AD (sAD)，后者損害全世界老年人的記憶和認知功能。

雖然淀粉樣斑塊的形成是 fAD 和 sAD 的常見腦部病理學，但 fAD 和 sAD 的遺傳學是不同的，并且可以認為可能涉及不同的發(fā)病機制;因此，應考慮不同的治療策略。在這方面，價值數十億美元的問題是靶向淀粉樣斑塊是否是治療常見 sAD 的正確策略。

中科院上海有機化學研究所生物與化學交叉研究中心陳葉林教授課題組在Neuron發(fā)表的一項研究中給出了這個問題的答案。

研究人員揭示了 sAD 最常見的致病危險因素 ApoE4 與直接促進淀粉樣斑塊形成的 fAD 致病遺傳因素之間的機制關系，提供了常見sAD 和罕見 fAD 之間缺失的聯系。

編碼加工淀粉樣前體蛋白(APP) 的酶的基因的特定突變，包括 APP 本身和 γ-分泌酶裂解亞基(PS1 和 PS2)，通過加速淀粉樣斑塊的形成直接促進 fAD 的發(fā)展。

然而，約 99% 的常見遲發(fā)性 sAD 不攜帶 APP 或 PS1/2 突變。相比之下，與攜帶正常 ApoE3 的人相比，攜帶兩個 ApoE4 拷貝的人患遲發(fā)性 sAD 的風險增加十倍。另一種變體 ApoE2 可以顯著降低 sAD 的風險。

由于 ApoE2、ApoE3 和 ApoE4 的氨基酸序列僅相差 1-2 個氨基酸殘基，不同 ApoE 變體對 sAD 發(fā)展的顯著影響也一直是該領域的一個長期難題。

研究人員發(fā)現，不同的 ApoE 同種型對 APP 的 γ 裂解有直接和差異的抑制作用，他們證明了 ApoE 異構體如何改變發(fā)展為 sAD 的風險。ApoE2 對 APP 的 γ 裂解表現出最強的抑制活性，而 ApoE4 則失去這種活性。

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