針對獨特的代謝途徑可能會餓死胰腺癌

在過去的二十年里，關(guān)于新癌癥治療的大部分研究都集中在通過改變細(xì)胞信號或關(guān)閉腫瘤抑制因子使癌癥生長和擴(kuò)散的遺傳靶點上。然而，越來越多的證據(jù)表明，癌細(xì)胞代謝的獨特特征可以為開發(fā)直接影響腫瘤的治療方法提供新的機(jī)會，同時保持健康細(xì)胞相對不受影響。

波士頓兒童醫(yī)院以及麻省理工學(xué)院和哈佛大學(xué)布羅德研究所的研究人員發(fā)現(xiàn)，胰腺導(dǎo)管腺癌是一種特別具有侵襲性的癌癥，它使用一種獨特的代謝途徑，正常生長的成年細(xì)胞很少使用這種途徑來獲取和產(chǎn)生營養(yǎng)。這條途徑需要一種叫做鳥氨酸轉(zhuǎn)氨酶或OAT的酶，它可能為開發(fā)專門針對PDA且?guī)缀鯖]有副作用的新療法提供機(jī)會。

為了支持它們的生長，胰腺腫瘤必須產(chǎn)生大量稱為多胺的化合物。大多數(shù)細(xì)胞使用依賴精氨酸的過程來制造它們所需的多胺。然而，根據(jù)波士頓兒童醫(yī)院的研究員和廣泛代謝計劃的準(zhǔn)成員NadaKalaany的說法，胰腺腫瘤的微環(huán)境通常缺乏精氨酸。

在發(fā)表在《自然》雜志上的一項研究中，Kalaany及其同事(包括BroadMetabolomicsPlatform的CourtneyDennis、LucasDailey和ClaryClish)表明，胰腺腫瘤隨后轉(zhuǎn)向OAT途徑，該途徑使用谷氨酰胺而不是精氨酸，并且主要在嬰兒期活躍在禁食的成人腸道中。

“癌癥通過使用OAT制造多胺來克服具有挑戰(zhàn)性的、精氨酸耗盡的微環(huán)境，”Kalaany解釋說。“如果我們以O(shè)AT為目標(biāo)，我們可以抑制腫瘤生長。”

為了驗證這個想法，研究小組嘗試在細(xì)胞和小鼠模型中阻斷OAT，這兩種方法都是通過遺傳方式(通過降低其表達(dá))和一種名為5-FMO的藥物(一種已知的OAT抑制劑)。代謝和細(xì)胞生長研究表明，這兩種方法都能抑制兩種模型系統(tǒng)中的癌癥生長。

“從本質(zhì)上講，我們想要一種針對癌細(xì)胞主要使用的酶的化合物，這樣你就可以以最小的副作用打擊它，”代謝組學(xué)平臺的高級主管Clish說。“事實上，胰腺癌細(xì)胞而非大多數(shù)正常成體細(xì)胞都依賴于OAT來產(chǎn)生它們所需的代謝物多胺，這表明它是一個可以利用的潛在目標(biāo)。”

這些發(fā)現(xiàn)為胰腺癌治療增加了另一種潛在選擇。Kalaany指出，5-FMO已經(jīng)被實驗性地用于其他目的，因此她看到了將這些發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為臨床的巨大潛力。

“癌癥總是想辦法繞過事情，”她說。“但如果我們瞄準(zhǔn)這條路，他們可能就沒有辦法繞過它。”

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