星形膠質(zhì)細(xì)胞的細(xì)胞如何導(dǎo)致腦部疾病

神經(jīng)元經(jīng)常因?yàn)楸３治覀兊拇竽X敏銳和運(yùn)作而獲得大部分功勞——以及在涉及腦部疾病時(shí)的大部分責(zé)任。但星形細(xì)胞——星形膠質(zhì)細(xì)胞是人腦中另一種豐富的細(xì)胞，可能首當(dāng)其沖地加重了某些神經(jīng)發(fā)育障礙的癥狀。索爾克研究所的科學(xué)家們現(xiàn)在已經(jīng)確定了一種由星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的分子，它會(huì)干擾 Rett、脆性 X 和唐氏綜合征中的正常神經(jīng)元發(fā)育。

正如該團(tuán)隊(duì)于 2022 年 8 月 30 日在《自然神經(jīng)科學(xué)》上報(bào)道的那樣，阻斷該分子可減少小鼠大腦 中的疾病跡象。

“這些發(fā)現(xiàn)是研究大腦中所有細(xì)胞(不僅僅是神經(jīng)元)如何在神經(jīng)發(fā)育障礙中相互作用的新努力的一部分，”領(lǐng)導(dǎo)這項(xiàng)新研究的副教授 Nicola Allen 說。“這為通過靶向星形膠質(zhì)細(xì)胞來治療這些疾病的潛在療法打開了大門。”

近年來，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)星形膠質(zhì)細(xì)胞在大腦發(fā)育和疾病中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。例如，除非星形膠質(zhì)細(xì)胞存在，否則孤立的神經(jīng)元不會(huì)形成連接和交流。如果受疾病影響的星形膠質(zhì)細(xì)胞與健康的神經(jīng)元混合，這些神經(jīng)元就會(huì)開始出現(xiàn)疾病跡象。同樣，如果受神經(jīng)發(fā)育障礙影響的神經(jīng)元接觸健康的星形膠質(zhì)細(xì)胞，它們的功能也會(huì)得到改善。

然而，研究人員無法確定星形膠質(zhì)細(xì)胞中的哪些分子負(fù)責(zé)。

在這項(xiàng)新研究中，艾倫及其同事從具有導(dǎo)致雷特、脆性 X 或唐氏綜合癥的基因突變的小鼠或健康動(dòng)物的發(fā)育中的大腦中分離出星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元。然后他們確定了每組星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的 1,235 種不同蛋白質(zhì)的水平。他們發(fā)現(xiàn)每種疾病中存在數(shù)百種蛋白質(zhì)水平較高或較低，所有三種疾病共有 120 種蛋白質(zhì)——88 種蛋白質(zhì)水平高于正常水平，32 種蛋白質(zhì)水平低于正常水平。

“從基礎(chǔ)科學(xué)的角度來看，令人著迷的是，在這些遺傳疾病中，星形膠質(zhì)細(xì)胞蛋白的分泌發(fā)生了如此多的變化——更重要的是，這些疾病之間的許多變化重疊，”該論文的第一作者艾莉森·考德威爾 (Alison Caldwell) 說和艾倫實(shí)驗(yàn)室的前研究生。“對(duì)我來說，這突出了星形膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)正常神經(jīng)元發(fā)育的重要性。”

一個(gè)分子讓科學(xué)家們眼前一亮。他們知道胰島素樣生長因子 (IGF) 有時(shí)可以減輕患有神經(jīng)發(fā)育障礙的小鼠的疾病癥狀。長期以來，研究人員一直認(rèn)為這種治療有效，因?yàn)榛疾〉纳窠?jīng)元沒有產(chǎn)生足夠的 IGF。但他們發(fā)現(xiàn)了不同的解釋——受 Rett、脆性 X 或唐氏綜合癥影響的星形膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生高水平的 Igfbp2，一種阻斷 IGF 的蛋白質(zhì)。

“事實(shí)證明，神經(jīng)元正在制造大量的 IGF，但它無法到達(dá)需要的位置，因?yàn)樾切文z質(zhì)細(xì)胞制造的這些分子正在干擾它，”艾倫說。

該小組繼續(xù)表明，星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的過量 Igfbp2 會(huì)減緩神經(jīng)元的生長，而 Rett 綜合征星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的 Igfbp2 阻斷會(huì)增強(qiáng)神經(jīng)元的生長。

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