新的化學技術(shù)導致在實驗室中針對高危白血病進行更好的靶向治療

患有高危血癌 T 細胞急性淋巴細胞白血病 (T-ALL) 的兒童非常需要更有效的治療方法。圣裘德兒童研究醫(yī)院的科學家利用稱為蛋白水解靶向嵌合體 (PROTAC) 的最新化學技術(shù)為這些患者開發(fā)了一種藥物。研究結(jié)果今天發(fā)表在《科學轉(zhuǎn)化醫(yī)學》上。

先前由圣裘德藥學和藥物科學與腫瘤學系的共同通訊作者 Jun J. Yang 博士領導的研究表明，蛋白質(zhì) LCK 是 44% 的 T-ALL 兒童的重要藥物靶點。這項工作于 2021 年發(fā)表在《自然癌癥》上，證明了使用常見的化療藥物達沙替尼治療 LCK 的可行性。不幸的是，像達沙替尼這樣的小分子抑制劑有兩個重要的弱點：它們通常只能暫時阻斷靶點，并且癌細胞會發(fā)生變異以規(guī)避藥物的特定作用。

“設計蛋白質(zhì)的小分子抑制劑就像用鑰匙堵住鎖，”楊說。“當它完全正確時效果很好，但如果藥物脫落，蛋白質(zhì)將恢復其正常功能。PROTAC 方法是不同的。你沒有阻止蛋白質(zhì)目標，而是將其炸毀，使其不那里已經(jīng)沒有了，永遠不會回來了。”

PROTACs：一種不同的靶向治療方法

PROTACs不是阻斷靶蛋白，而是誘導靶標的降解，從而消除它。他們通過一種靶向機制使蛋白質(zhì)(在這種情況下為 LCK)接近 E3泛素連接酶，然后標記它被細胞的天然機制破壞以處理不需要的蛋白質(zhì)。

共同通訊作者 Zoran Rankovic 博士，St. Jude 化學生物學與治療學系，使用了一種名為苯基戊二酰亞胺的新型 E3 連接酶導向基序來開發(fā) St. Jude LCK-PROTAC SJ11646。該基序被證明優(yōu)于 PROTAC 設計中常用的其他 E3 導向分子。研究人員此前在Angewandte Chemie上發(fā)表了苯基戊二酰亞胺的開發(fā)進展。

T-ALL 的新療法

Yang、Rankovic 和他們的同事表明，SJ11646 在消除 LCK 蛋白和殺死 LCK 激活的 T-ALL 方面非常有效。藥代動力學和藥效學分析發(fā)現(xiàn)，在患者來源的 T-ALL 異種移植模型中，與達沙替尼相比，SJ11646 將 LCK 信號抑制的持續(xù)時間提高了 630%。這種改善轉(zhuǎn)化為白血病小鼠模型的延長生存期。

該研究為 LCK 靶向 PROTAC 方法作為 T-ALL 的可能治療方法提供了臨床前原理證明。研究人員現(xiàn)在還在數(shù)百種其他癌癥模型中測試 SJ11646。他們的工作為開發(fā)其他基于降解的療法提供了藍圖。

“靶向蛋白質(zhì)降解是一種新的化學生物學范式，對藥物發(fā)現(xiàn)有很大的希望，”蘭科維奇說。“雖然它仍需要優(yōu)化以用作白血病治療，但我們有強有力的臨床前原則證明，證明了這種方法的可行性。”

該研究的共同第一作者是 St. Jude 的Jianzhong Hu 和 Jamie Jarusiewicz。其他作者是賓夕法尼亞大學的 David Teachey;以及來自 St. Jude 的 Guoqing Du、Gisele Nishiguchi、Satosh Yoshimura、John Panetta、Zhenhua li、Jaeki Min、Lei Yang、Divyabharathi Chepyala、Marisa Actis、Noemi Reyes、Brandon Smart 和 Ching-Hon Pui。

　　免責聲明：本文由用戶上傳，與本網(wǎng)站立場無關。財經(jīng)信息僅供讀者參考，并不構(gòu)成投資建議。投資者據(jù)此操作，風險自擔。 如有侵權(quán)請聯(lián)系刪除！