科學家繪制疾病相關免疫基因網絡圖

格拉德斯通研究所、加州大學舊金山分校 (UCSF) 和斯坦福醫(yī)學院的研究人員利用新技術同時研究免疫細胞內的數(shù)千個基因，繪制了迄今為止最詳細的基因圖，說明復雜的基因網絡如何協(xié)同工作。關于這些基因如何相互關聯(lián)的新見解揭示了免疫細胞功能的基本驅動因素和免疫疾病。

“這些結果幫助我們充實了一個系統(tǒng)的網絡圖，它可以作為人類免疫細胞如何發(fā)揮作用以及我們如何為我們的利益設計它們的指導手冊，”格萊斯頓研究所所長、醫(yī)學博士、醫(yī)學博士 Alex Marson 說。 -UCSF 基因組免疫學研究所和新研究的共同高級作者，發(fā)表在Nature Genetics上。

這項研究是與斯坦福醫(yī)學院遺傳學和生物學教授 Jonathan Pritchard 博士合作進行的，它對于更好地了解一個人的基因變異如何與他們患自身免疫性疾病的風險相關也至關重要。

來自 CRISPR 的免疫見解

研究人員知道，當免疫系統(tǒng)的 T 細胞(可以抵抗感染和癌癥的白細胞)被激活時，細胞內數(shù)千種蛋白質的水平會發(fā)生變化。他們還知道許多蛋白質是相互關聯(lián)的，因此一種蛋白質水平的變化會導致另一種蛋白質水平的變化。

科學家們將蛋白質和基因之間的這些聯(lián)系表示為看起來有點像地鐵地圖的網絡。繪制這些網絡圖很重要，因為它們可以幫助解釋為什么兩種不同免疫基因的突變可能導致相同的疾病，或者一種藥物如何同時對許多免疫蛋白產生影響。

過去，科學家們通過一次一個地去除每種蛋白質的基因，并研究對其他基因和蛋白質的影響，以及對免疫細胞整體功能的影響，來繪制出這些網絡的一部分。但這種“下游”的做法只揭示了一半。

“我們真的很想看看是什么控制了關鍵的免疫基因，”Marson 和 Pritchard 實驗室的博士后研究員、新論文的第一作者 Jacob Freimer 博士說。“這種上游方法以前沒有在原代人類細胞中進行過。”

這種上游方法就像通過首先確定主要樞紐然后找出通往這些關鍵站的路線來繪制地鐵路線，而不是通過從不同的衛(wèi)星站煞費苦心地重建整個網絡。

Freimer 和他的合作者求助于 CRISPR-Cas9 基因編輯系統(tǒng)，這使他們能夠一次破壞數(shù)千個基因。他們專注于制造一種稱為轉錄因子的蛋白質的基因。轉錄因子是打開或關閉其他基因的開關，可以同時控制許多基因。然后，科學家們研究了破壞這些轉錄因子對已知在 T 細胞功能中起重要作用的三種免疫基因的影響：IL2RA、IL-2 和 CTLA4。這三個基因是錨定上游繪圖工作的樞紐。

“這讓我們可以檢查一千多個轉錄因子，看看哪些轉錄因子對這些免疫基因有影響，”弗萊默說。

互聯(lián)網絡

研究人員懷疑他們會發(fā)現(xiàn)調節(jié) IL2RA、IL-2 和 CTLA 的基因之間的聯(lián)系，但他們對他們發(fā)現(xiàn)的連接程度感到驚訝。在發(fā)現(xiàn)控制三個基因中至少一個基因水平的 117 個調節(jié)劑中，39 個控制三個基因中的兩個，10 個調節(jié)劑同時改變了所有三個基因的水平。

為了進一步填寫免疫基因圖譜，該團隊接下來采用了一種更傳統(tǒng)的下游方法，從 T 細胞中去除了 24 個精確的調節(jié)因子，以顯示它們調節(jié)的基因的完整列表——除了 IL2RA、IL-2 和 CTLA4 .

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