科學(xué)家繪制疾病相關(guān)免疫基因網(wǎng)絡(luò)圖

格拉德斯通研究所、加州大學(xué)舊金山分校 (UCSF) 和斯坦福醫(yī)學(xué)院的研究人員利用新技術(shù)同時(shí)研究免疫細(xì)胞內(nèi)的數(shù)千個(gè)基因，繪制了迄今為止最詳細(xì)的基因圖，說明復(fù)雜的基因網(wǎng)絡(luò)如何協(xié)同工作。關(guān)于這些基因如何相互關(guān)聯(lián)的新見解揭示了免疫細(xì)胞功能的基本驅(qū)動(dòng)因素和免疫疾病。

“這些結(jié)果幫助我們充實(shí)了一個(gè)系統(tǒng)的網(wǎng)絡(luò)圖，它可以作為人類免疫細(xì)胞如何發(fā)揮作用以及我們?nèi)绾螢槲覀兊睦嬖O(shè)計(jì)它們的指導(dǎo)手冊(cè)，”格萊斯頓研究所所長、醫(yī)學(xué)博士、醫(yī)學(xué)博士 Alex Marson 說。 -UCSF 基因組免疫學(xué)研究所和新研究的共同高級(jí)作者，發(fā)表在Nature Genetics上。

這項(xiàng)研究是與斯坦福醫(yī)學(xué)院遺傳學(xué)和生物學(xué)教授 Jonathan Pritchard 博士合作進(jìn)行的，它對(duì)于更好地了解一個(gè)人的基因變異如何與他們患自身免疫性疾病的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)也至關(guān)重要。

來自 CRISPR 的免疫見解

研究人員知道，當(dāng)免疫系統(tǒng)的 T 細(xì)胞(可以抵抗感染和癌癥的白細(xì)胞)被激活時(shí)，細(xì)胞內(nèi)數(shù)千種蛋白質(zhì)的水平會(huì)發(fā)生變化。他們還知道許多蛋白質(zhì)是相互關(guān)聯(lián)的，因此一種蛋白質(zhì)水平的變化會(huì)導(dǎo)致另一種蛋白質(zhì)水平的變化。

科學(xué)家們將蛋白質(zhì)和基因之間的這些聯(lián)系表示為看起來有點(diǎn)像地鐵地圖的網(wǎng)絡(luò)。繪制這些網(wǎng)絡(luò)圖很重要，因?yàn)樗鼈兛梢詭椭忉尀槭裁磧煞N不同免疫基因的突變可能導(dǎo)致相同的疾病，或者一種藥物如何同時(shí)對(duì)許多免疫蛋白產(chǎn)生影響。

過去，科學(xué)家們通過一次一個(gè)地去除每種蛋白質(zhì)的基因，并研究對(duì)其他基因和蛋白質(zhì)的影響，以及對(duì)免疫細(xì)胞整體功能的影響，來繪制出這些網(wǎng)絡(luò)的一部分。但這種“下游”的做法只揭示了一半。

“我們真的很想看看是什么控制了關(guān)鍵的免疫基因，”Marson 和 Pritchard 實(shí)驗(yàn)室的博士后研究員、新論文的第一作者 Jacob Freimer 博士說。“這種上游方法以前沒有在原代人類細(xì)胞中進(jìn)行過。”

這種上游方法就像通過首先確定主要樞紐然后找出通往這些關(guān)鍵站的路線來繪制地鐵路線，而不是通過從不同的衛(wèi)星站煞費(fèi)苦心地重建整個(gè)網(wǎng)絡(luò)。

Freimer 和他的合作者求助于 CRISPR-Cas9 基因編輯系統(tǒng)，這使他們能夠一次破壞數(shù)千個(gè)基因。他們專注于制造一種稱為轉(zhuǎn)錄因子的蛋白質(zhì)的基因。轉(zhuǎn)錄因子是打開或關(guān)閉其他基因的開關(guān)，可以同時(shí)控制許多基因。然后，科學(xué)家們研究了破壞這些轉(zhuǎn)錄因子對(duì)已知在 T 細(xì)胞功能中起重要作用的三種免疫基因的影響：IL2RA、IL-2 和 CTLA4。這三個(gè)基因是錨定上游繪圖工作的樞紐。

“這讓我們可以檢查一千多個(gè)轉(zhuǎn)錄因子，看看哪些轉(zhuǎn)錄因子對(duì)這些免疫基因有影響，”弗萊默說。

互聯(lián)網(wǎng)絡(luò)

研究人員懷疑他們會(huì)發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié) IL2RA、IL-2 和 CTLA 的基因之間的聯(lián)系，但他們對(duì)他們發(fā)現(xiàn)的連接程度感到驚訝。在發(fā)現(xiàn)控制三個(gè)基因中至少一個(gè)基因水平的 117 個(gè)調(diào)節(jié)劑中，39 個(gè)控制三個(gè)基因中的兩個(gè)，10 個(gè)調(diào)節(jié)劑同時(shí)改變了所有三個(gè)基因的水平。

為了進(jìn)一步填寫免疫基因圖譜，該團(tuán)隊(duì)接下來采用了一種更傳統(tǒng)的下游方法，從 T 細(xì)胞中去除了 24 個(gè)精確的調(diào)節(jié)因子，以顯示它們調(diào)節(jié)的基因的完整列表——除了 IL2RA、IL-2 和 CTLA4 .

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