RET 是一種具有酪氨酸激酶活性的受體蛋白，可將磷酸基團從 ATP 轉(zhuǎn)移到其他分子，從而改變它們在對器官發(fā)生和組織維持至關(guān)重要的信號通路中的形狀和功能。RET 中的功能獲得性遺傳改變，例如產(chǎn)生致癌融合的點突變或染色體重排，與某些類型的癌癥有關(guān)，尤其是甲狀腺癌，以及不太常見的肺癌和乳腺癌等。目前針對 RET 驅(qū)動的腫瘤的抗癌療法是基于 RET 催化活性的 ATP 競爭性抑制劑。第二代抑制劑，包括 LOXO-292 (selpercatinib) 和 BLU-667 (pralsetinib)，已獲得 FDA 批準，并在癌癥患者中產(chǎn)生了顯著的臨床反應(yīng)。
由 Ivan Plaza Menacho 領(lǐng)導的西班牙國家癌癥研究中心 (CNIO) 的激酶、蛋白質(zhì)磷酸化和癌癥小組已成功確定了這些抑制劑利用的結(jié)構(gòu)和動態(tài)特征，特別是活性位點內(nèi)的一個神秘口袋，它賦予了高對這些化合物的特異性。“與這些抑制劑復合的 RET 催化結(jié)構(gòu)域的晶體結(jié)構(gòu)已經(jīng)得到解決，但活性位點中的隱秘口袋尚未被發(fā)現(xiàn)，因為由于晶體結(jié)構(gòu)無法捕獲的動態(tài)和構(gòu)象變化，它們并不總是可接近的” Plaza-Menacho 評論道。
激酶、蛋白質(zhì)磷酸化和癌癥組專注于與癌癥有關(guān)的稱為激酶的蛋白質(zhì)家族的詳細結(jié)構(gòu)和功能表征。這些信息可以轉(zhuǎn)化為更好的化合物和抑制劑的設(shè)計，從而改進治療。“第二代 RET 抑制劑最近被 FDA 批準用于治療 RET 驅(qū)動的甲狀腺癌和肺癌，與原型 RET 抑制劑相比，它以一種不同尋常的方式與活性位點結(jié)合。然而，我們并不完全理解它們?yōu)槭裁磿@樣。如此有效，”Plaza-Menacho 補充道。
目前，由 Plaza-Menacho 領(lǐng)導的小組正在與 CNIO 的實驗治療計劃密切合作，以識別、設(shè)計和開發(fā)針對已識別的隱秘口袋和其他變構(gòu)位點的新化合物。Plaza-Menacho 說，我們預(yù)計其中一些成功將導致未來可能用于精確和個性化治療的藥物來治療 RET 驅(qū)動的癌癥。已經(jīng)描述了賦予對這些抑制劑抗性的難治性突變。該研究的作者還為設(shè)計能夠克服這種難治性突變影響的新藥提供了一些指導。
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