干細(xì)胞模型可以幫助解開一些精神疾病背后的復(fù)雜生物學(xué)

奈山伊坎醫(yī)學(xué)院的研究人員應(yīng)用了一種新的干細(xì)胞模型來繪制人類神經(jīng)元中的疾病風(fēng)險變異圖，這有助于深入了解導(dǎo)致自閉癥和精神分裂癥等神經(jīng)精神疾病的生物學(xué)機(jī)制。

該團(tuán)隊的體外細(xì)胞模型在 5 月 31 日的《細(xì)胞報告》中有所描述，旨在使未來的研究人員能夠闡明涉及全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS) 的疾病機(jī)制，該研究表征不同的風(fēng)險等位基因(賦予風(fēng)險的常見遺傳變異)精神疾病。這項研究可能會在患者出現(xiàn)癥狀前幾年改進(jìn)診斷精神疾病的檢測。

該研究的重點(diǎn)是繪制人類神經(jīng)元中與精神疾病遺傳力相關(guān)的順式調(diào)節(jié)元件。順式調(diào)節(jié)元件，例如啟動子和增強(qiáng)子，是調(diào)節(jié)基因表達(dá)的非編碼 DNA 序列，因此是遺傳調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)的重要組成部分。以前的遺傳研究表明，順式調(diào)節(jié)元件的常見變異顯著豐富，包括與自閉癥譜系障礙、精神分裂癥和雙相情感障礙相關(guān)的變異。

“雖然常見的風(fēng)險變異可以揭示潛在的分子機(jī)制，但識別因果變異對科學(xué)家來說仍然具有挑戰(zhàn)性，”西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院神經(jīng)科學(xué)助理教授、《科學(xué)》雜志的資深作者 Nan Yang 博士說。研究。“這是因?yàn)轫樖秸{(diào)節(jié)元件，尤其是增強(qiáng)子，因細(xì)胞類型而異和活動狀態(tài)。通常，研究人員只能使用神經(jīng)元不再活躍的死后大腦樣本。因此，他們很可能會錯過只對刺激有反應(yīng)的增強(qiáng)劑。我們的方法是繪制來自多能干細(xì)胞的人類神經(jīng)元中的順式調(diào)節(jié)元件。這使我們能夠在人腦中復(fù)制可能受到不同類型神經(jīng)精神疾病影響的神經(jīng)元，并對其他類型的人類樣本無法獲得的人類遺傳變異進(jìn)行機(jī)械研究。”

近年來，GWAS 已經(jīng)確定了數(shù)百個與精神疾病相關(guān)的基因區(qū)域，盡管了解疾病的病理生理學(xué)一直難以捉摸。楊博士和她的團(tuán)隊開發(fā)的功能基因組學(xué)方法使用干細(xì)胞模型，可以幫助解決患者特定變異對細(xì)胞類型、遺傳背景和環(huán)境條件的影響。這種獨(dú)特的方法有效地為將風(fēng)險變異轉(zhuǎn)化為基因、將基因轉(zhuǎn)化為通路以及將通路轉(zhuǎn)化為電路奠定了基礎(chǔ)，這些通路揭示了大腦細(xì)胞類型內(nèi)部和之間疾病風(fēng)險因素之間的協(xié)同關(guān)系。

“我們的研究試圖將高度復(fù)雜的遺傳見解解碼并轉(zhuǎn)化為醫(yī)學(xué)上可操作的信息，”楊博士說，他是布萊克家庭干細(xì)胞研究所、弗里德曼腦研究所和羅納德 M.勒布阿爾茨海默病中心的成員在西奈山衛(wèi)生系統(tǒng)內(nèi)。“這意味著提高我們的診斷能力，預(yù)測臨床軌跡，并確定精神疾病治療干預(yù)的癥狀前點(diǎn)。”

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