科學(xué)家闡明常見(jiàn)藥物靶點(diǎn)的機(jī)制

在美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)的所有藥物中，大約三分之一的目標(biāo)是一大類(lèi)生物分子，稱為 G 蛋白偶聯(lián)受體 (GPCR)，其作用是觸發(fā)細(xì)胞對(duì)細(xì)胞外刺激的反應(yīng)。人體中存在 800 多種不同類(lèi)型的 GPCR，它們?cè)诎ò┌Y、2 型糖尿病、肥胖癥、睡眠障礙、精神分裂癥和抑郁癥在內(nèi)的無(wú)數(shù)疾病的病理生物學(xué)和治療中發(fā)揮作用。

現(xiàn)在，一個(gè)跨學(xué)科的研究團(tuán)隊(duì)對(duì) GPCR 的運(yùn)作方式有了新的認(rèn)識(shí)，這是朝著開(kāi)發(fā)副作用更少的改進(jìn)藥物邁出的一步。

“靶向 GPCR 的藥物用于治療多種醫(yī)學(xué)疾病——心臟病、肺病、睡眠和神經(jīng)精神疾病——而 GPCR 還負(fù)責(zé)嗅覺(jué)、味覺(jué)和視覺(jué)，”資深作者 Jonathan A. Javitch 說(shuō), 醫(yī)學(xué)博士, 博士, 哥倫比亞大學(xué)瓦格洛斯內(nèi)科和外科醫(yī)生學(xué)院精神病學(xué)實(shí)驗(yàn)治療學(xué) Lieber 教授和紐約州精神病學(xué)研究所分子治療學(xué)主任。

但與許多療法一樣，靶向 GPCR 的藥物通常會(huì)產(chǎn)生副作用，其中一些可能很?chē)?yán)重。例如，針對(duì)一組稱為阿片受體的 GPCR 的藥物在治療疼痛方面非常有效，但也有危險(xiǎn)的副作用，如呼吸窘迫和便秘。目前，這些化合物無(wú)法在不激活呼吸和腸道通路的情況下靶向緩解疼痛的信號(hào)通路。

“在我們的研究中，我們使用的方法使我們能夠以前所未有的細(xì)節(jié)探索藥物刺激的 GPCR 如何激活 β-arrestin，這是一種參與終止某些信號(hào)和介導(dǎo)其他信號(hào)的蛋白質(zhì)，”Wesley B. Asher 博士說(shuō)，哥倫比亞大學(xué)精神病學(xué)系臨床神經(jīng)生物學(xué)的共同第一作者和助理教授，“最終目標(biāo)是開(kāi)發(fā)通路特異性化合物。”

該研究于 4 月 27 日發(fā)表在《細(xì)胞》雜志上，涉及使用一種稱為單分子熒光共振能量轉(zhuǎn)移 (smFRET) 成像的尖端技術(shù)。該技術(shù)由圣裘德兒童研究醫(yī)院的共同資深作者 Scott C. Blanchard 博士提出，以無(wú)與倫比的細(xì)節(jié)捕捉單個(gè)蛋白質(zhì)系統(tǒng)內(nèi)的運(yùn)動(dòng)。由于該方法實(shí)時(shí)可視化單個(gè)蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)變化，因此它能夠獲得其他傳統(tǒng)方法所掩蓋的洞察力，這些傳統(tǒng)方法對(duì)樣本中的大量蛋白質(zhì)進(jìn)行平均。

通過(guò) smFRET，該團(tuán)隊(duì)決定探測(cè) β-腎上腺素能受體——一種與許多不同生物學(xué)領(lǐng)域廣泛相關(guān)的原型 GPCR。藥物或內(nèi)源性激素與細(xì)胞外膜上的 β-腎上腺素受體或其他 GCPR 的結(jié)合會(huì)在細(xì)胞內(nèi)部產(chǎn)生由 G 蛋白激活介導(dǎo)的信號(hào)。但是另一種類(lèi)型的蛋白質(zhì) β-arrestins 的結(jié)合終止了這種信號(hào)傳導(dǎo)，并可以激活其他所需或不受歡迎的下游途徑。

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