用于實(shí)體瘤的新型CAR T細(xì)胞療法是安全的并顯示出早期療效

根據(jù) I/II 期臨床的初步數(shù)據(jù)，一種新的嵌合抗原受體 (CAR) T 細(xì)胞產(chǎn)品具有可接受的安全性，并顯示出作為單一療法和與 mRNA 疫苗聯(lián)合用于實(shí)體瘤患者的早期療效跡象在4 月 8 日至 13 日舉行 的2022 年 AACR 年會(huì)上提出的試驗(yàn)。

CAR T 細(xì)胞療法徹底改變了血液系統(tǒng)惡性腫瘤的治療選擇，但其在實(shí)體瘤中的應(yīng)用一直具有挑戰(zhàn)性。

“主要限制之一是實(shí)體瘤上存在的大多數(shù)可用作靶標(biāo)的蛋白質(zhì)在正常細(xì)胞中的含量也很低，因此很難將 CAR T 細(xì)胞特異性引導(dǎo)至腫瘤細(xì)胞并保留健康細(xì)胞， ”荷蘭阿姆斯特丹荷蘭癌癥研究所 (NKI) 的醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)家、醫(yī)學(xué)博士約翰·哈南 (John Haanen) 說。“其他挑戰(zhàn)包括在實(shí)體瘤中觀察到的 CAR T 細(xì)胞有限的持久性，以及它們難以到達(dá)腫瘤和穿透腫塊中心。”

Haanen 及其同事正在進(jìn)行一項(xiàng)首次人體開放標(biāo)簽、多中心臨床試驗(yàn)，以評估先前開發(fā)的針對 CLDN6 的 CAR T 細(xì)胞產(chǎn)品的安全性和初步療效，CLDN6 是一種在各種實(shí)體瘤中廣泛表達(dá)但沉默的腫瘤特異性抗原在健康的成人組織中。該療法在臨床前模型中與有利于 CAR T 細(xì)胞擴(kuò)增的 CLDN6 編碼 mRNA 疫苗 (CARVac) 相結(jié)合進(jìn)行了測試。正如 Haanen 解釋的那樣，這種稱為 BNT211 的聯(lián)合治療導(dǎo)致轉(zhuǎn)移的 CAR T 細(xì)胞的擴(kuò)增和血液中更高的持久性，從而提高了腫瘤細(xì)胞的殺傷力。

研究人員招募了復(fù)發(fā)或難治性晚期 CLDN6 陽性實(shí)體瘤患者，以單獨(dú)測試 CLDN6 CAR T 細(xì)胞療法以及與 CARVac 聯(lián)合使用。

該試驗(yàn)包括兩個(gè)部分，其中增加劑量的 CLDN6 CAR T 細(xì)胞作為單一療法(第 1 部分)和與 CARVac 聯(lián)合(第 2 部分)給予，在淋巴清除后減少體內(nèi) T 細(xì)胞的數(shù)量并為轉(zhuǎn)移的 CAR T 細(xì)胞。在第 2 部分中，CARVac 在 CAR T 細(xì)胞轉(zhuǎn)移后每兩到三周進(jìn)行一次，最長可達(dá) 100 天，一名患者每六周接受一次維持性疫苗接種?？傮w而言，在撰寫本報(bào)告時(shí)，已有 16 名患者接受了治療。

大約 40% 的患者出現(xiàn)可控制的細(xì)胞因子釋放綜合征，沒有任何神經(jīng)毒性跡象。其他不良事件包括血細(xì)胞減少(低血細(xì)胞計(jì)數(shù))和異常的免疫反應(yīng)，所有這些都得到了解決。CARVac 的施用導(dǎo)致持續(xù)長達(dá) 24 小時(shí)的短暫流感樣癥狀。“CLDN6 CAR T 治療和 CARVac 似乎是安全的，只有有限且可控的不良事件，”Haanen 說。

在可評估療效的 14 名患者中，輸注后 6 周，4 名睪丸癌患者和 2 名卵巢癌患者出現(xiàn)部分緩解 (PR)，總體緩解率接近 43%。在獲得 PR 的研究參與者中，四名患者接受了 CAR T細(xì)胞作為單一療法，兩名患者接受了 CAR T-CARVac 組合治療。疾病控制率為86%。在所有可評估的患者中，在輸注后 12 周觀察到初始部分反應(yīng)的加深。這導(dǎo)致了一個(gè)完整的反應(yīng)，在輸注后持續(xù)六個(gè)月。

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