在壓力下，人的心臟難以有效地將血液泵入全身。隨著時間的推移，當心臟過度努力試圖彌補失去的效率時，有害的變化就會發(fā)生。這些變化中最令人擔憂的是一種被稱為心臟肥大的不適應生長形式，最終導致心力衰竭——心臟逐漸失去泵血能力的情況。
心力衰竭患者的生存率很低，因此需要新的治療策略?，F(xiàn)在，由于對 G 蛋白偶聯(lián)受體激酶 5 (GRK5) 信號分子的開創(chuàng)性研究，坦普爾大學 Lewis Katz 醫(yī)學院的科學家們更接近于尋找一種新的治療方法。Temple 研究人員在新工作中表明，已知會影響心臟肥大的 GRK5 通過保留心臟細胞來促進適應不良的心臟重塑和心臟功能的進行性下降活。在細胞和動物模型中，發(fā)現(xiàn) GRK5 既能特異性誘導 p53(一種通常誘導細胞凋亡(一種細胞死亡形式)的蛋白質(zhì))，又能調(diào)節(jié)成纖維細胞的活性，從而導致心臟異常生長和功能喪失。
該研究在線發(fā)表在《美國心臟病學會雜志：從基礎到轉(zhuǎn)化科學》，首次將心臟肥大和 GRK5 與 p53 聯(lián)系起來，后者以參與癌癥而聞名。這項新工作還證明了 GRK5 通過所謂的非規(guī)范或替代途徑在心臟細胞核中發(fā)揮作用的能力。
“在這項新研究中，我們剖析了 GRK5 的作用機制，揭示了其催化活性通過直接調(diào)節(jié)心肌細胞和成纖維細胞來影響心肌功能的重要性，”WW Smith Endowed 的 Walter J. Koch 博士說心血管醫(yī)學系主任，心血管科學系教授兼系主任，卡茨醫(yī)學院轉(zhuǎn)化醫(yī)學中心主任，以及新研究的通訊作者。
“GRK5 是一種在幾種細胞類型中表達的多功能蛋白，包括心肌細胞和癌細胞，”那不勒斯費德里科二世大學轉(zhuǎn)化醫(yī)學科學系副教授、該研究的資深作者 Alessandro Cannavo 博士解釋說。“此外，GRK5既可以是保護性蛋白，也可以是有毒蛋白，這取決于它是在細胞核內(nèi)還是細胞核外。”
Cannavo 博士在他在那不勒斯擔任教職之前，在卡茨醫(yī)學院 Koch 博士實驗室的研究員開始這項研究，他的同事對表達 GRK5 形式的細胞進行了研究，這些細胞無法進入細胞核和在表達稱為 GRK5-K215R 分子的突變、催化失活版本的小鼠中。體外實驗表明，當阻止GRK5進入細胞核時，p53水平升高，細胞死亡增加。在小鼠模型中，催化失活的 GRK5 的表達與心臟功能的顯著下降有關(guān)。此外，在成纖維細胞中，K215R 突變促進了向肌成纖維細胞表型的轉(zhuǎn)變，這與適應不良的重塑和心臟功能下降有關(guān)。
“我們的數(shù)據(jù)表明，GRK5 對心臟肥大的影響不僅在于它的催化活性，還在于它在心臟細胞核中的活性，”科赫博士說。“這表明，通過使用專門阻止 GRK5 進入細胞核的藥物，可以更有效地阻止適應不良過程，而不是在細胞核內(nèi)外全面抑制 GRK5。”
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