2018 年的一項研究確定了一種稱為組蛋白脫乙酰酶 11 (HDAC11) 的表觀遺傳修飾劑作為治療肥胖和糖尿病的潛在治療靶點，科羅拉多大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)表了一項新研究，發(fā)現(xiàn) HDAC11 調(diào)節(jié) G 蛋白-偶聯(lián)受體(GPCRs)稱為β-腎上腺素能受體(β-ARs)。
該研究的詳細信息發(fā)表在美國國家科學(xué)院的官方期刊《美國國家科學(xué)院院刊》(PNAS)上。
該研究的主要作者 Rushita Bagchi 博士現(xiàn)在是阿肯色大學(xué)醫(yī)學(xué)科學(xué)學(xué)院的教員，之前是蒂莫西·麥肯錫博士實驗室的博士后研究員，醫(yī)學(xué)教授心內(nèi)科，文章通訊作者。兩者都是纖維化研究與翻譯聯(lián)盟的一部分，該聯(lián)盟由 CU 醫(yī)學(xué)院資助，旨在提高對各種器官系統(tǒng)纖維化疾病的了解。
科學(xué)家最初研究了賴氨酸脫肉豆蔻酰酶 HDAC11 的生物學(xué)功能，并確定在動物模型中刪除它會刺激棕色脂肪組織 (BAT) 的形成。HDAC11 的缺失也引發(fā)了“褐變”，將白色脂肪組織 (WAT) 轉(zhuǎn)變?yōu)樽厣窘M織。BAT 和米色 WAT 是一種獨特的脂肪形式，它們會因低溫而受到刺激。BAT 和米色 WAT 產(chǎn)生熱量，從而燃燒卡路里。從治療的角度來看，人們對開發(fā)能夠激活 BAT 或?qū)⒄?WAT 轉(zhuǎn)化為米色 WAT 的藥物產(chǎn)生濃厚的興趣，以作為在肥胖和糖尿病背景下觸發(fā)體重減輕的一種手段。一種方法是刺激 β2- 和 β3--AR。然而，針對這些 GPCR 的藥物在臨床上作為抗肥胖療法的表現(xiàn)不佳，這可能是由于所需的高劑量，這可能會導(dǎo)致心血管副作用。
麥肯錫說：“我們的新研究表明，抑制 HDAC11 通過一種以前未被認識的機制稱為賴氨酸肉豆蔻酰化促進脂肪細胞中的 β-AR 信號傳導(dǎo)。”“這些發(fā)現(xiàn)為開發(fā)基于通過抑制 HDAC11 增強脂肪組織中 GPCR 信號傳導(dǎo)的肥胖和糖尿病療法奠定了基礎(chǔ)?？赡娴馁嚢彼崛舛罐Ⅴ；且环N非常獨特的機制，從未被描述用于調(diào)節(jié) GPCR。鑒于β-ARs 在各種生理和病理生理過程中的作用，我們認為這項工作將引起廣大受眾的興趣，并具有巨大的臨床轉(zhuǎn)化潛力。”
“在將這樣的任何東西帶入診所之前，需要在替補席上完成很多額外的工作，”Bagchi 補充道。“這篇論文只描述了 HDAC11 的第二種肉豆蔻?；孜?。可能有更多的蛋白質(zhì)是 HDAC11 的底物，因此，在了解抑制它的生物學(xué)后果和治療潛力時，我們處于冰山一角迷人的脫肉豆蔻酰酶。”
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