2022年1月14日整理發(fā)布：心血管效應機制的綜述

2022年1月14日整理發(fā)布：右美托咪定作為一種高選擇性α2腎上腺素受體和咪唑啉受體激動藥，鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛效果好，對患者自主呼吸影響小，被廣泛應用于臨床麻醉、術后鎮(zhèn)痛、ICU患者鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛等。右美托咪定具有腦保護、心肌保護等器官保護作用，作為椎管內麻醉和區(qū)域神經阻滯的輔助藥可以延長局麻藥的神經阻滯時間，給藥途徑也從單一靜脈給藥擴展到滴鼻、舌下含服、肌肉注射等。然而，右美托咪定的心血管效應(短暫性高血壓、低血壓、竇性心動過緩)仍是不可忽略的問題，有些患者使用右美托咪定后甚至出現(xiàn)竇性停搏。右美托咪定的心血管效應機制目前存在兩種學說：α2腎上腺素受體學說和I1咪唑啉受體學說，本文就其心血管效應的機制做一綜述。

1.右美托咪定激動α2腎上腺素受體

α2腎上腺素受體分型與分布：α2腎上腺素受體分為α2A、α2B、α2C3個亞型。激動α2A受體可以產生鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛和抗交感效應。激動α2B受體可以引起血管收縮并觸發(fā)抗寒顫機制。α2C受體參與應激反應、調節(jié)腎上腺釋放兒茶酚胺，可作為抗高血壓，調節(jié)心血管功能等藥物的靶點。α2腎上腺素受體的各個亞型在心血管中的分布不均。α2A受體分布于中樞神經、血管壁，α2B受體分布于肝、腎、心臟、血管壁和肺臟，α2C受體分布于中樞神經和腎臟。

右美托咪定激動α2腎上腺素受體引起外周血管收縮：靜脈使用右美托咪定時，右美托咪定主要激動外周血管平滑肌的α2腎上腺受體引起血管平滑肌收縮，且這種效應呈劑量依賴性。Talke等研究表明，右美托咪定引起的血管收縮反應是由α2腎上腺素受體介導的，而且這種血管收縮作用起效很快(平均起效時間2.16min，而α2腎上腺素受體介導的其他作用例如鎮(zhèn)靜作用和交感神經抑制作用需要10～15min才能達到高峰)。

為了避免交感神經的影響，該研究者對健康志愿者實施了臂叢神經阻滯，血流動力學穩(wěn)定后，使用計算機控制的輸注泵注入右美托咪定4μg/ml，泵注后15min達到0.3ng/ml的血藥濃度。采用光電容積脈搏波描記法評估手指血管中的血容量，模擬數(shù)字轉換器(analogue-to-digital converter，ADC)測量值作為手指血管血容量和血管收縮程度的測量值，ADC值隨著血管的收縮而增大(ADC值基線為0)。結果表明，右美托咪定的血藥濃度于輸注開始后2min達到最高(1.11ng/ml)，后逐漸下降。

15min輸注完后，測量志愿者實際血藥濃度為0.43ng/ml。ADC值在第3分鐘達到最高，值為(31±15)%，3min后ADC值隨著右美托咪定的血藥濃度降低而下降。輸注后60min測得右美托咪定血藥濃度為0.09ng/ml，ADC值為(8±6)%，提示志愿者的手指血管仍處于收縮狀態(tài)。

上述試驗表明，右美托咪定通過激動手指血管平滑肌上的α2腎上腺素受體引起血管收縮。但光電容積脈搏波描記法無法分辨收縮的是動脈血管還是靜脈血管，也無法檢測到大血管的收縮情況。Arun等研究表明，哌唑嗪、育亨賓、維拉帕米均能減弱低濃度(10-9mmol/L)和高濃度(2×10-5mmol/L)右美托咪定對離體去內皮臍動脈的收縮作用，育亨賓的抑制作用強于哌唑嗪。因此，血管壁上的α1腎上腺素受體可能也參與右美托咪定的血管收縮效應，提示右美托咪定對血管平滑肌的效應可能還取決于血管本身的類型。

不同類型血管α1和α2腎上腺素受體分布情況不同，同時右美托咪定對α2腎上腺素能受體的親和力大約是α1腎上腺素能受體的1600倍，提示α2腎上腺素受體比α1腎上腺素受體更加重要。右美托咪定引起的血管收縮效應涉及Rho激酶、蛋白激酶C、磷酸肌醇3-激酶介導的鈣敏化機制。

α2腎上腺素受體激活時不僅能動員細胞內的鈣離子還能增加細胞外鈣離子內流。維拉帕米是鈣離子通道阻滯劑，能阻滯細胞外鈣離子經L型鈣通道內流，抑制右美托咪定引起的血管收縮。Oc等研究表明，右美托咪定能引起離體乳內動脈和隱靜脈收縮，與隱靜脈比較，乳內動脈的收縮程度更大，提示右美托咪定對動脈血管的收縮效應要強于靜脈血管。但上述試驗沒有在小動脈、小靜脈中進行驗證，因此，目前尚不明確右美托咪定在小動脈與大、中動脈之間，小動脈與小靜脈之間血管收縮作用的差異。

右美托咪定在引起外周血管收縮的同時，還會激動血管內皮細胞的α2腎上腺素受體，增加一氧化氮合酶介導的一氧化氮釋放，從而在一定程度上抑制血管收縮。因此，右美托咪定作用于內皮功能受損的血管時能引起更加強烈的收縮。一氧化氮合酶抑制劑(如亞硝基左旋精氨酸甲酯)、內皮型一氧化氮合酶磷酸化抑制藥(如脂肪乳劑)在內皮細胞功能正常的血管中也能增強右美托咪定的血管收縮效應。

α2腎上腺素受體激動劑的中樞降壓機制：腦干是α2腎上腺素受體激動劑的重要作用部位。延髓中含有重要的心血管調節(jié)中樞，其中延髓頭端腹外側部(rostral ventrolateral medulla，RVLM)是整合心血管反射的興奮區(qū)域，分布有心交感神經元和交感縮血管神經元，即心交感中樞和交感縮血管中樞。

RVLM的神經元直接投射到脊髓的交感神經節(jié)前纖維，支配交感神經的活動，在維持交感神經和心交感神經緊張性活動中發(fā)揮作用，也被稱為縮血管區(qū)。RVLM接收來自于孤束核、延髓尾部腹外側核、疑核、中腦導水管周圍灰質細胞群等部位的興奮或抑制的傳入信息，杏仁核、下丘腦外側區(qū)也有投射至RVLM的神經纖維。在腦室內注射右美托咪定可導致RVLM的神經元活性降低，反映為兒茶酚胺氧化電流降低與平均動脈壓的相應降低。

位于延髓尾端腹外側部(caudal ventrolateral medulla，CVLM)A1區(qū)的去甲腎上腺素能神經元在興奮時可通過GABA能中間神經元抑制C1區(qū)神經元活動，導致交感縮血管緊張性活動減弱、血管舒張、血壓下降。可樂定的交感神經抑制作用主要是通過激動CVLM的α2腎上腺素受體導致GABA能中間神經元抑制性傳入增加從而降低RVLM的興奮性。

但是，目前還沒有右美托咪定CVLM內微注射的藥理學研究，雖然右美托咪定與可樂定同屬α2腎上腺素受體激動劑，在結構上也有相似之處，但其對α1和α2腎上腺素受體的親和力不同，因此，不能直接通過可樂定的研究結果外推右美托咪定的中樞作用。藍斑是右美托咪定的靶點，是腦內去甲腎上腺素能神經元聚集的主要核團，參與機體的喚醒與警戒。右美托咪定激動藍斑核的α2腎上腺素受體時，可降低血清腎上腺素和去甲腎上腺素濃度，從而抑制中樞交感神經活動。其效應為抑制血管收縮，特別抑制是由警覺性相關刺激引起的血管收縮。

右美托咪定激動RVLM區(qū)域的突觸前α2腎上腺素受體導致去甲腎上腺素分泌到自主神經系統(tǒng)減少，激動突觸后α2腎上腺素受體導致神經細胞膜超極化，改變神經元放電從而降低交感神經活性，激動藍斑α2腎上腺受體減低血漿兒茶酚胺濃度，激活延髓被蓋部的網狀結構中的疑核副交感神經，增加迷走神經的活動。

綜上，右美托咪定通過激動神經中樞不同部位的α2腎上腺素受體導致心動過緩和血管擴張性低血壓。

2.右美托咪定激動I1咪唑啉受體

咪唑啉受體的分型及作用：咪唑啉受體早期的發(fā)現(xiàn)、發(fā)展與α2腎上腺素受體激動劑可樂定有著密切聯(lián)系。咪唑啉受體廣泛存在于人體的各個組織器官中，目前可分為I1、I2、I3三個亞型。

(1)I1咪唑啉受體。特異性I1咪唑啉受體結合位點的表達較為普遍，主要表達于中樞神經、消化、內分泌、心血管系統(tǒng)和脂肪組織。激動中樞神經的咪唑啉受體可以通過抑制交感神經而導致動脈壓降低和心率減慢，使用激動I1咪唑啉受體的藥物(包括右美托咪定)具有拮抗腎上腺素引起的心率失常的作用。I1咪唑啉受體還與糖代謝、降低胰島素抵抗、脂肪酸代謝有關。

(2)I2咪唑啉受體。I2咪唑啉受體最初通過與阿米洛瑞親和力的不同而劃分為I2A型受體和I2B型受體，I2咪唑啉受體也存在于人體各個器官當中，在亞細胞水平，I2咪唑啉受體主要位于線粒體外膜，被認為是MAOA和MAOB的新變構結合位點。I2咪唑啉受體與機體的疼痛(化學刺激性疼痛，神經病理性疼痛、炎性疼痛、慢性疼痛)有關，激動I2咪唑啉受體還與機體的神經保護、體溫調節(jié)有關。因此，近年來I2咪唑啉受體在麻醉與鎮(zhèn)痛領域近也受到了關注。

(3)I3咪唑啉受體。早期人們發(fā)現(xiàn)咪唑啉受體可能與胰島素釋放有關，但其作用機制不同于I1和I2咪唑啉受體，于是，人們提出可能存在一種I3咪唑啉受體，其可能與胰島素的釋放有關，但作用機制尚不明確。

I1咪唑啉受體參與α2腎上腺激動藥的中樞降壓作用：α2腎上腺素受體激動劑不僅能與中樞的α2腎上腺素受體結合，還能與RVLM上的I1咪唑啉受體結合，共同介導中樞降壓作用。關于α2腎上腺素受體激動劑的降壓作用是以激動中樞α2腎上腺素受體為主還是以激動中樞咪唑啉受體為主尚不明確。

研究表明，選擇性α2腎上腺受體阻滯劑能逆轉右美托咪定的鎮(zhèn)靜、抗交感神經效應、心血管作用和口干效應，提示α2腎上腺素受體激動劑的降壓作用以激動中樞α2腎上腺素受體為主。

在RVLM注射SKF-86466不能逆轉可樂定引起的低血壓效應，而注射與I1咪唑啉受體結合的α2腎上腺素受體阻滯劑咪唑克生卻可以逆轉低血壓效應，說明I1咪唑啉受體參與可樂定的中樞降壓效應，α2腎上腺素受體激動劑的降壓作用以激動中樞咪唑啉受體為主。隨著第二代中樞降壓藥利美尼定和莫索尼定的出現(xiàn)，激活I1咪唑啉受體后的降壓作用得到了廣泛應用。

在RVLM上I1咪唑啉受體與α2腎上腺素受體可能呈串聯(lián)狀態(tài)，位于去甲腎上腺素神經元突觸前部，α2腎上腺素受體的位置更靠近突觸，因此，應用α2腎上腺素受體激動藥可以同時激動RVLM上的α2腎上腺素受體和I1咪唑啉受體，但I1咪唑啉受體的激活可能只參與α2腎上腺素受體激動劑的降壓效應，右美托咪定的負性頻率效應仍由α2腎上腺素受體介導。

3.小結

右美托咪定具有收縮外周血管平滑肌和中樞抗交感效應，其血管收縮效應取決于不同部位、不同類型血管的α腎上腺素受體的分布情況。右美托咪定激動血管內皮細胞α2腎上腺素受體使一氧化氮生成增多，抑制了右美托咪定的血管收縮效應。RVLM是心血管調控的重要區(qū)域，右美托咪定通過激動中樞α2腎上腺素受體和I1咪唑啉受體抑制交感神經活動、增強迷走神經活動，導致心率減慢、血壓降低。

靜脈使用臨床劑量的右美托咪定會引起患者血壓的雙相改變，即外周血管收縮引起的一過性高血壓和中樞抑制引起的低血壓。自主神經活性的改變使患者心率減慢，增強迷走神經反射。因此，臨床使用右美托咪定應重視評估患者狀態(tài)、了解患者相關病史，特別是患者是否有傳導阻滯、竇性心動過緩、異位節(jié)律病史等。

右美托咪定通過激活上述受體產生相應的心血管效應，但GABA受體、NMDA受體可能也參與右美托咪定的心血管效應。CVLM可通過GABA能中間神經元抑制RVLM活動，RVLM上的NMDA受體激活也可以使血壓升高。因此，右美托咪定的心血管效應機制還需相關進一步研究。

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