大腦關(guān)鍵受體的結(jié)構(gòu)變化使它們能夠應(yīng)對(duì)糟糕的情況

在中風(fēng)或癲癇發(fā)作期間，大腦受影響部分的神經(jīng)元以異?？斓乃俣劝l(fā)出信號(hào)。這種情況的一個(gè)副產(chǎn)品就是大腦的pH值明顯下降，使得局部環(huán)境不持久。

冷泉港實(shí)驗(yàn)室(CSHL)的生物學(xué)家使用一種叫做cryo-EM的強(qiáng)大顯微方法，發(fā)現(xiàn)大腦生理學(xué)的一個(gè)關(guān)鍵要素——一種叫做NMDA受體的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的對(duì)接端口——可以在這種惡劣的環(huán)境中發(fā)揮作用。

由CSHL教授Hiro Furukawa領(lǐng)導(dǎo)的研究小組發(fā)布了一張低pH值的NMDA受體變異體的高分辨率圖像。“我們知道至少20年了，不同類型的NMDA受體發(fā)揮了明顯的作用，尤其是在癲癇和中風(fēng)引起的酸化環(huán)境中，”Guhe說。“到目前為止，我們還沒有理解其背后的分子機(jī)制。”

NMDA受體位于興奮性神經(jīng)元的膜上，在那里它們形成孔，并通過“控制”帶電原子或離子的流入和流出來控制電信號(hào)。當(dāng)大腦學(xué)習(xí)并形成新的記憶時(shí)，NMDA受體是活躍的。這種受體的功能障礙被認(rèn)為涉及許多疾病，包括神經(jīng)退行性疾病、疼痛、抑郁和精神分裂癥。

古川的團(tuán)隊(duì)證明了NMDA受體蛋白組成的輕微變化，這要?dú)w功于一種叫做選擇性剪接的細(xì)胞機(jī)制——這一過程使單個(gè)基因能夠產(chǎn)生單個(gè)蛋白的不同變體。大腦中受體的一種“剪接變體”對(duì)酸性環(huán)境的敏感性低于其他形式。

NMDA受體就是科學(xué)家所說的四聚體——它被認(rèn)為是由四種蛋白質(zhì)組成的管子，連接神經(jīng)元內(nèi)部和外部環(huán)境。這四種蛋白質(zhì)以這樣一種方式交織在一起，它們通過中心留下一個(gè)空間離子通道。

受體的四種蛋白質(zhì)分為兩組——“亞單位”，稱為GluN1和GluN2。古川的團(tuán)隊(duì)繪制了一種受體的變體，其中一些GluN1亞單位發(fā)生了輕微的變化。這種變化通過吸引GluN1和GluN2亞單位進(jìn)入更緊密的擁抱來改變受體的結(jié)構(gòu)。這又改變了與酸堿度傳感器所在的較大結(jié)構(gòu)的一部分的界面。

結(jié)果，整個(gè)受體對(duì)酸堿度變化的敏感性降低。古賀說：“我們從大自然中了解到，當(dāng)環(huán)境惡化時(shí)，這種受體可以保持完整。"像這樣的研究為創(chuàng)造治療方法來解決這種重要受體的功能障礙提供了信息."

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