揭示癌癥免疫療法的更多選擇

為了幫助更多的人進(jìn)行癌癥免疫治療，請(qǐng)慎重考慮。

小分子是這樣的。

一類(lèi)主要的癌癥免疫治療藥物，稱為檢查點(diǎn)抑制劑，可以恢復(fù)癌細(xì)胞一直沉睡的免疫細(xì)胞的活性。通常，這些試劑是抗體：高度特異但體積龐大的蛋白質(zhì)，不容易在體內(nèi)擴(kuò)散。

如果科學(xué)家想提高免疫細(xì)胞殺死癌細(xì)胞的能力，許多其他工具——一個(gè)更傳統(tǒng)的“小分子”的大型庫(kù)——是可能的。他們需要的是一種對(duì)他們進(jìn)行分類(lèi)的方法，一個(gè)篩選成千上萬(wàn)種藥物的平臺(tái)。

埃默里的研究人員在一篇關(guān)于細(xì)胞化學(xué)和生物學(xué)的新論文中報(bào)道了這一點(diǎn)。他們還證明了一類(lèi)被稱為IAP拮抗劑的藥物，其中一種已經(jīng)在臨床試驗(yàn)中，可以促進(jìn)其系統(tǒng)中針對(duì)癌細(xì)胞的免疫活性。

盡管檢查點(diǎn)抑制劑已被美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)用于治療多種類(lèi)型的癌癥，但許多患者并未從中受益。尋找放松免疫反應(yīng)其他部分的藥物可以提高療效，尤其是對(duì)于檢查點(diǎn)抑制劑本身無(wú)效的癌癥類(lèi)型。

主要作者埃默里大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)與化學(xué)生物學(xué)系主任傅海安博士表示，癌癥免疫治療中的藥物發(fā)現(xiàn)主要集中在細(xì)胞外調(diào)節(jié)分子上，這些分子容易獲得。

“這是一個(gè)強(qiáng)大的共培養(yǎng)系統(tǒng)，可以實(shí)現(xiàn)癌癥免疫治療的高通量篩選，”付強(qiáng)說(shuō)。“牢房里有很多目標(biāo)。我們希望能照亮這些細(xì)胞內(nèi)的目標(biāo)?！?

在傅的合作下，教師莫秀雷、博士和他們的同事創(chuàng)造了一個(gè)系統(tǒng)，來(lái)測(cè)試化合物是否能增強(qiáng)人體免疫細(xì)胞抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)的能力。他們稱之為HTiP，它被用作“高通量免疫表型篩查平臺(tái)”。

HTiP系統(tǒng)使用人類(lèi)免疫細(xì)胞與攜帶已知生長(zhǎng)驅(qū)動(dòng)突變的癌細(xì)胞的混合物。埃默里的研究人員從著名的癌基因KRAS開(kāi)始，比較了有和沒(méi)有KRAS突變的癌細(xì)胞(結(jié)腸癌和肺癌細(xì)胞系)的效果。KRAS突變的存在是免疫抑制的，這意味著在埃默里系統(tǒng)中，KRAS突變提供了對(duì)殺死癌細(xì)胞的免疫細(xì)胞的抵抗力。

莫篩選了約2000種已知化合物的文庫(kù)，并分離出藥物雙肽。它增強(qiáng)了免疫細(xì)胞對(duì)癌細(xì)胞的活性，而對(duì)癌細(xì)胞的作用不大。Birinapant是一類(lèi)稱為IAP拮抗劑的藥物的一部分，其抗癌活性已被研究。

“這有力地證明了它們作為免疫增強(qiáng)劑的重要性，”傅說(shuō)說(shuō)?！斑@是對(duì)我們系統(tǒng)的及時(shí)驗(yàn)證?！?

事實(shí)上，birinapant正在與檢查點(diǎn)抑制劑一起進(jìn)行測(cè)試。研究人員發(fā)現(xiàn)，另外兩種IAP拮抗劑在同一系統(tǒng)中具有相似的作用。

篩選平臺(tái)與KRAS免疫抑制的機(jī)制或免疫細(xì)胞的確切類(lèi)型無(wú)關(guān)。傅指出，大多數(shù)檢查點(diǎn)抑制劑似乎作用于細(xì)胞毒性T細(xì)胞，但篩選平臺(tái)使用的是免疫細(xì)胞類(lèi)型的組合。

“我們系統(tǒng)中的影響可能來(lái)自任何或所有這些細(xì)胞類(lèi)型，”他說(shuō)?！斑m應(yīng)性或先天性反應(yīng)?！?

所有需要的是化合物逆轉(zhuǎn)KRAS突變。他說(shuō)，該系統(tǒng)可以很容易地修改，以測(cè)試其他致癌突變的影響，或?qū)Ｗ⒂谔囟?lèi)型的腫瘤抗原特異性免疫細(xì)胞。該團(tuán)隊(duì)還計(jì)劃擴(kuò)大其篩選工作，因?yàn)榕c潛在藥物的數(shù)量相比，2000種化合物實(shí)際上非常少。

合著者包括唐聰、牛干坤、博士、馬廷軒(本科)、杜玉紅博士。

他是杜莫里大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)和化學(xué)生物學(xué)副教授，也是Ememory化學(xué)生物學(xué)發(fā)現(xiàn)中心實(shí)驗(yàn)室開(kāi)發(fā)和高通量篩選的副主任。這是唐埃默里大學(xué)和Xi交通大學(xué)健康科學(xué)中心的學(xué)生之間的交流項(xiàng)目。

該研究得到了美國(guó)國(guó)家癌癥研究所(U01CA217875、U01CA199241、P30CA138292)、佐治亞癌癥聯(lián)盟/佐治亞研究聯(lián)盟和埃默里化學(xué)和生物發(fā)現(xiàn)中心的支持。

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