比阿特麗斯哈恩博士是賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院的醫(yī)學(xué)和微生物學(xué)教授。幾十年來，她的同事一直在非人靈長類動(dòng)物中研究HIV-1的起源。此前，他們發(fā)現(xiàn)感染野生黑猩猩和大猩猩的猿猴免疫缺陷病毒(SIVs)四次跳入人體，其中一次引發(fā)了艾滋病。了解這些病毒如何在物種內(nèi)部和物種之間傳播可能會(huì)揭示人類新疫苗策略的線索。
艾滋病毒SIV感染并殺死被稱為CD4 T細(xì)胞的免疫細(xì)胞，最終導(dǎo)致艾滋病。本周，在《美國國家科學(xué)院院刊》上，哈恩實(shí)驗(yàn)室和一個(gè)國際合作小組發(fā)表的一份報(bào)告發(fā)現(xiàn)，艾滋病毒和SIV作為受體進(jìn)入免疫細(xì)胞的CD4表面蛋白在野生黑猩猩中非常不同。他們對(duì)來自撒哈拉以南非洲的500多只黑猩猩的糞便樣本進(jìn)行了特征分析，他們驚訝地發(fā)現(xiàn)了9種CD4變體。他們繼續(xù)證明這種CD4的多樣性可以保護(hù)黑猩猩免受他們自己的SIV病毒株和他們捕食的其他猴子物種攜帶的潛在危險(xiǎn)的SIV病毒的侵害。
SIV病毒感染了撒哈拉以南非洲的40多種靈長類動(dòng)物，這可能是致命的。哈恩的研究團(tuán)隊(duì)在之前的研究中已經(jīng)表明，感染SIV病毒的野生黑猩猩的死亡率高于未感染的黑猩猩，并且會(huì)像人類一樣患上類似艾滋病的疾病。
哈恩說：“已知CD4在靈長類動(dòng)物中發(fā)展迅速，但原因尚不清楚?！艾F(xiàn)在我們發(fā)現(xiàn)，黑猩猩CD4的突變降低了對(duì)SIV感染的易感性，這可能為攜帶這些CD4變異的猿類提供了選擇性優(yōu)勢(shì)?！?
為了進(jìn)入宿主細(xì)胞，艾滋病毒和SIV病毒利用其最外層或包膜糖蛋白與CD4受體的最外層區(qū)域結(jié)合。哈恩實(shí)驗(yàn)室的博士生羅尼拉塞爾(Ronnie Russell)說：“為了抵消這種情況，黑猩猩在CD4結(jié)構(gòu)域中開發(fā)了幾種突變來阻止這種相互作用。
研究小組發(fā)現(xiàn)，這些突變包括接觸殘基的氨基酸變化，以及在CD4-包膜結(jié)合界面添加了被稱為聚糖的大體積糖分子。哈恩實(shí)驗(yàn)室微生物研究的第一作者、助理教授弗雷德里克比博萊特-魯奇博士說：“黑猩猩CD4上的多糖與SIV包膜上的多糖發(fā)生碰撞，阻礙了病毒進(jìn)入細(xì)胞。這種類型的聚糖-聚糖相互作用以前沒有被視為抗病毒機(jī)制。
與黑猩猩不同，人類在CD4蛋白的病毒結(jié)合域缺乏保護(hù)性聚糖。“這可能解釋了我們對(duì)SIV跨物種感染的相對(duì)易感性，這種感染在上個(gè)世紀(jì)左右至少發(fā)生了十幾次，”合著者、愛丁堡大學(xué)進(jìn)化生物學(xué)家保羅夏普博士說。
盡管黑猩猩SIV與人類有很大不同，但哈恩團(tuán)隊(duì)先前的研究表明，它們?cè)诎し逯档捻敹嘶蚣舛伺c艾滋病毒有意想不到的抗體交叉反應(yīng)。這一發(fā)現(xiàn)提高了艾滋病毒和SIV包膜可以聯(lián)合使用的可能性，將保護(hù)性抗體反應(yīng)集中在疫苗中的這一保守表位上。
“了解黑猩猩CD4的多樣性如何影響黑猩猩SIV包膜的結(jié)構(gòu)和功能，對(duì)開發(fā)艾滋病疫苗具有現(xiàn)實(shí)意義，”該論文的合著者、賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)博士、醫(yī)學(xué)博士、醫(yī)學(xué)博士和醫(yī)學(xué)博士說。
開展這項(xiàng)工作的研究聯(lián)盟包括致力于保護(hù)野生黑猩猩的靈長類動(dòng)物學(xué)家。哈恩說：“我們的合作者提供的許多樣本有助于揭示黑猩猩用來抵抗SIV的策略?！白罱K，這可能有助于設(shè)計(jì)更好的艾滋病毒疫苗。這是一個(gè)漫長的過程，但它確實(shí)把我們所有的工作都放在了艾滋病毒猿類前體的生物學(xué)和進(jìn)化上?！?
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