根據(jù) 12 月 16日發(fā)表在開放獲取期刊PLOS Biology上的一項新研究，帕金森病的一種常見基因突變導致激活的小膠質細胞中鐵的錯誤定位，該研究由美國國家衰老研究所的 Mark Cookson 及其同事發(fā)表。這些結果可能有助于解釋疾病中受影響大腦區(qū)域中有毒鐵的積累，并為開發(fā)旨在糾正鐵運輸缺陷的療法提供基礎。
LRRK2 基因突變約占所有家族性帕金森病病例的 5%，約占非家族性帕金森病病例的 1%。LRRK2 是一種激酶，一種通過添加磷酸基團來調節(jié)其他蛋白質的酶，已知致病突變會增加該酶的激酶活性。LRRK2 調節(jié)的目標之一稱為 Rab8a，該蛋白質與 Rab 家族的許多其他蛋白質一起，有助于控制各種細胞囊泡(膜結合亞細胞區(qū)室)的運動或“運輸”。Rab8a 的工作之一是通過轉鐵蛋白受體調節(jié)鐵進入細胞，并在該受體釋放轉鐵蛋白及其攜帶的鐵后幫助該受體再循環(huán)回到細胞膜。
為了了解在帕金森病中發(fā)現(xiàn)的 LRRK2 突變如何影響這一過程，作者首先對含有具有致病性突變的 LRRK2 的小鼠星形膠質細胞中的 Rab8a 運動進行了可視化。他們發(fā)現(xiàn)突變蛋白負責將 Rab8a 從其在內吞循環(huán)室中的正常位置重定向，并將其隔離在受損的溶酶體中。
Rab8a 的這種錯誤定位對轉鐵蛋白受體有明顯的影響：在含有正常 LRRK2 的細胞中，轉鐵蛋白受體分布在多種囊泡類型中。然而，在含有帕金森病突變體 LRRK2 的細胞中，轉鐵蛋白受體及其鐵聚集在相同的受損溶酶體中，在那里發(fā)現(xiàn)了 Rab8a 和突變體 LRRK2。在源自攜帶致病性 LRRK2 突變的人類細胞的活化小膠質細胞中觀察到了同樣的 Rab8a 和轉鐵蛋白受體的錯誤定位。小膠質細胞是大腦炎癥的關鍵驅動因素。最后，當攜帶相同帕金森氏癥突變的小鼠暴露于促炎觸發(fā)器時，鐵會在紋狀體的小膠質細胞中積累，
“我們的數(shù)據(jù)表明，LRRK2 帕金森病發(fā)病機制的一個關鍵步驟是蛋白質與 Rab8a 的相互作用及其對活化小膠質細胞中鐵錯誤定位的后續(xù)影響，”庫克森說。大腦中的鐵沉積是帕金森病和其他神經退行性疾病的一個特征，它的積累可能會推動自由基的產生和線粒體的損??傷，這兩者都被認為是疾病級聯(lián)反應的關鍵步驟。“這些結果應該有助于我們理解阻斷 LRRK2 作為帕金森病潛在治療方法的意義。”
“我們的研究表明，在基于基因 LRRK2 的帕金森病模型中，鐵的調節(jié)發(fā)生了改變，”庫克森補充道。“以前的數(shù)據(jù)表明，鐵可以沉積在大腦中，我們現(xiàn)在將其與已知的帕金森病遺傳原因聯(lián)系起來，該原因可能與新療法有關。”
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