解讀基因調(diào)控復(fù)雜性的模型

SysGenetiX項目(UNIGE/UNIL)旨在研究調(diào)控元件及其與基因的相互作用，最終目標(biāo)是了解使某些人比其他人更有可能表現(xiàn)出特定疾病的機(jī)制。通過研究細(xì)胞中的染色質(zhì)修飾，科學(xué)家已經(jīng)確定了這些調(diào)控元件的結(jié)構(gòu)，并且可以模擬它們在整個基因組中的相互作用如何影響基因調(diào)控和疾病風(fēng)險。

不僅僅是基因本身，基因的表達(dá)、地點和時間也決定了我們的生物學(xué)特征——我們的表型。如果基因表達(dá)受多種調(diào)控因素控制，最終會控制哪一種？基因變異如何影響他們？由日內(nèi)瓦大學(xué)(UNIGE)和瑞士洛桑大學(xué)(UNIL)合作領(lǐng)導(dǎo)的SysGenetiX項目旨在研究這些調(diào)控元件及其與基因的相互作用。最終目的是了解使一些人比其他人更有可能表現(xiàn)出特定疾病的機(jī)制。通過研究約300個細(xì)胞的染色質(zhì)修飾(即基因組是如何“包裝”的)，來自日內(nèi)瓦和洛桑的科學(xué)家不僅確定了這些調(diào)控元件的結(jié)構(gòu)，還模擬了它們在整個基因組中的相互作用如何影響基因調(diào)控和疾病風(fēng)險。開創(chuàng)性的閱讀方法論科學(xué)將塑造未來的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)。

Emmanouil Dermitzakis，UNIGE醫(yī)學(xué)院遺傳醫(yī)學(xué)與發(fā)展系教授，2030年健康基因組中心主任，SysGenetiX項目負(fù)責(zé)人，是基因變異的基因調(diào)控專家。他解釋了這項工作的新方法：“我們不僅僅研究基因表達(dá)水平——這種策略只能給出部分圖片——而是關(guān)注染色質(zhì)，染色質(zhì)似乎是調(diào)控的中間分子成分?！比旧|(zhì)是DNA、RNA和蛋白質(zhì)的復(fù)合體，在細(xì)胞周期的關(guān)鍵階段起著保護(hù)DNA的重要作用。因此，染色質(zhì)修飾介導(dǎo)表達(dá)因子的功能，最終調(diào)節(jié)基因表達(dá)。通過測量染料質(zhì)譜中調(diào)節(jié)元素的活性，

“在過去的研究中，我們在一個更集中的環(huán)境中測試了我們的方法，”德米特扎基斯教授的實驗室研究員、這項工作的第一作者奧利維耶德拉尼奧(Olivier Delaneau)說?！斑@一次，我們想研究大樣本的染料質(zhì)譜，這樣我們就可以了解遺傳變異是如何在群體水平上影響染色質(zhì)變異的，然后將這種變異傳遞給基因表達(dá)。所有這些數(shù)據(jù)都可以用來構(gòu)建穩(wěn)健的模型激活機(jī)制和調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，并理解影響基因表達(dá)或不表達(dá)的因素?！?

我們基因組的基石

染料質(zhì)譜分析使科學(xué)家們有了第一個重要發(fā)現(xiàn)。UNIL生物系整合基因組學(xué)中心教授Alexandre Reymond描述道：“調(diào)控活動似乎是以完全獨立的區(qū)塊組織的，同一基因組區(qū)域的一系列調(diào)控元件同時處于高或低的位置。和醫(yī)學(xué)，他們將共同領(lǐng)導(dǎo)這項工作?！盎驑犯叻e木里的調(diào)控元件好像粘在一起了！”其他遺傳學(xué)家已經(jīng)確定，一個相當(dāng)大的結(jié)構(gòu)——稱為“拓?fù)浣Y(jié)合域”或TAD——在基因調(diào)控中起作用。然而，這里確定的“區(qū)塊”(名為CRD)的大小要小得多，因此可以定義更精細(xì)的基因表達(dá)分辨率圖。

為了了解它們的功能，科學(xué)家建立了特定的模型來測量遺傳變異如何影響這些結(jié)構(gòu)，從而增加或減少基因活動。通過納入數(shù)百個樣本，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)遺傳變異不僅增加或減少基因表達(dá)，還具有改變這些區(qū)塊結(jié)構(gòu)的能力，例如將一個區(qū)塊分成兩個完全分離的結(jié)構(gòu)。通過這樣做，他們改變了調(diào)控模式，從而改變了基因表達(dá)。

采取地方行動，實現(xiàn)全球影響力。

“DNA不是細(xì)胞核中的二維結(jié)構(gòu)；它需要從三個(或更多)維度來理解，”埃馬努伊爾德米特扎吉斯強(qiáng)調(diào)?！案鶕?jù)傳統(tǒng)的基因調(diào)控模型，基因增強(qiáng)子必須位于同一基因組區(qū)域的基因附近。相反，我們的模型顯示調(diào)控元件可能位于另一條染色體上。因為細(xì)胞核的三維結(jié)構(gòu)將區(qū)域聚集在一起，我們23條染色體中的任何一條都可能跨越區(qū)域，“交叉調(diào)節(jié)中心”將影響任何地方的基因?！?

遺傳學(xué)家可以創(chuàng)建統(tǒng)計模型來顯示哪些遺傳變異影響哪些染色質(zhì)阻斷，從而影響整個基因組中的多個基因。此外，如果基因突變的鑒定相對容易觀察，那么位于非編碼DNA中的調(diào)控元件相同就更成問題?！笆聦嵣希驗槲覀儾涣私馑麄兊摹罢Z法”，很難確定這種突變是否有影響，是積極的還是消極的。通過將它們結(jié)合在一起，我們可以設(shè)計一種方法來搜索非編碼區(qū)域中的罕見變體?！眾W利維爾德拉諾解釋道?！斑@是我們第一次為非編碼DNA中的復(fù)雜疾病負(fù)擔(dān)提供了一個框架?！?

構(gòu)建模型來解讀復(fù)雜性。

這項工作由Dermitzakis教授和Reymond教授牽頭，UNIGE醫(yī)學(xué)院Stylianos Antonarakis教授牽頭，是基因調(diào)控分析的轉(zhuǎn)折點。通過將基因組的復(fù)雜性整合到單一模型中，科學(xué)家提供了整個基因組中所有調(diào)控元件的關(guān)聯(lián)樹?！叭缓?，可以對樹的每個節(jié)點進(jìn)行分析，以總結(jié)該節(jié)點的影響以及以下所有可能與某個表型相關(guān)的調(diào)控元件的變異性R。

dquo;表示Alexandre Reymond。這種結(jié)構(gòu)允許減少假設(shè)的數(shù)量，并且在遺傳變異對基因組功能的影響的研究中開辟了一個全新的世界。此外，建模復(fù)雜性以確定特定因素 - 遺傳或環(huán)境 - 如何影響某人的疾病風(fēng)險或表現(xiàn)正是“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”的意思。作者總結(jié)道：“我們越是解開復(fù)雜性，就越容易發(fā)現(xiàn)我們正在尋找的東西。”

該項目是SystemsX(瑞士系統(tǒng)生物學(xué)研究計劃)的一部分，該計劃是一項大型公共研究計劃，側(cè)重于基礎(chǔ)生物學(xué)研究的廣泛主題領(lǐng)域。