特拉維夫大學(xué)薩克勒醫(yī)學(xué)院和 Sagol 神經(jīng)科學(xué)學(xué)院的一個(gè)研究小組首次發(fā)現(xiàn)了導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病 ALS 神經(jīng)破壞的生物學(xué)機(jī)制。由 Eran Perlson 教授和博士生 Topaz Altman 和 Ariel Ionescu 領(lǐng)導(dǎo)的開創(chuàng)性研究表明，這種致命疾病的進(jìn)程可以在早期階段延遲甚至逆轉(zhuǎn)。它是與 Sheba 醫(yī)療中心神經(jīng)肌肉疾病診所主任 Amir Dori 博士合作進(jìn)行的。研究結(jié)果發(fā)表在著名的《自然通訊》雜志上。
ALS 是最常見的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病，會(huì)導(dǎo)致癱瘓和肌肉萎縮。每 400 人中就有 1 人會(huì)患上這種疾病，但目前還沒有有效的治愈方法。ALS患者逐漸失去控制隨意肌肉運(yùn)動(dòng)的能力，導(dǎo)致完全癱瘓并最終失去獨(dú)立呼吸的能力。ALS患者的平均預(yù)期壽命目前只有三年左右。
“至今仍不清楚是什么導(dǎo)致了這種疾病”，Perlson 教授解釋說。“只有大約 10% 的患者具有已知基因突變的家族背景，但其余 90% 是個(gè)謎。這種疾病引起的癱瘓是由于運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受損導(dǎo)致神經(jīng)末梢退化和肌肉神經(jīng)支配的喪失。這因此導(dǎo)致脊髓中的神經(jīng)退化和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的死亡，但是直到現(xiàn)在我們還無法理解導(dǎo)致這種惡性級(jí)聯(lián)背后初始損傷的基本生物學(xué)機(jī)制”。
為了解開這個(gè)謎團(tuán)，特拉維夫大學(xué)的研究人員將注意力集中在一種叫做 TDP-43 的蛋白質(zhì)上，這種蛋白質(zhì)在早期的研究中已經(jīng)被證明在大約 95% 的 ALS 患者的大腦中以不尋常的數(shù)量和定位積累。Perlson 教授和他的團(tuán)隊(duì)揭示了蛋白質(zhì)的積累與運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元末梢和肌肉之間的突觸退化之間的一種新的生物學(xué)聯(lián)系，稱為神經(jīng)肌肉接頭，將神經(jīng)命令轉(zhuǎn)化為身體運(yùn)動(dòng)。在從 ALS 患者身上采集的肌肉活檢組織中，研究人員發(fā)現(xiàn)，在疾病的早期階段和患者出現(xiàn)任何嚴(yán)重癥狀之前，有毒蛋白質(zhì)也在這些神經(jīng)肌肉接頭的高度附近積聚。在研究人員進(jìn)行的一系列實(shí)驗(yàn)中，在 ALS 患者的細(xì)胞和轉(zhuǎn)基因模型動(dòng)物的細(xì)胞中，他們發(fā)現(xiàn) TDP-43 蛋白在神經(jīng)肌肉接頭中的積累抑制了局部合成對(duì)線粒體活動(dòng)至關(guān)重要的蛋白質(zhì)的能力，從而提供了基本細(xì)胞過程的力量.神經(jīng)末梢線粒體功能障礙導(dǎo)致神經(jīng)肌肉接頭中斷并最終導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元死亡。“首先了解運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的空間復(fù)雜性很重要”，Perlson 教授說。神經(jīng)末梢線粒體功能障礙導(dǎo)致神經(jīng)肌肉接頭中斷并最終導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元死亡。“首先了解運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的空間復(fù)雜性很重要”，Perlson 教授說。神經(jīng)末梢線粒體功能障礙導(dǎo)致神經(jīng)肌肉接頭中斷并最終導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元死亡。“首先了解運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的空間復(fù)雜性很重要”，Perlson 教授說。
我們發(fā)現(xiàn)在 ALS 中，這種蛋白質(zhì)離開細(xì)胞核并在整個(gè)細(xì)胞中積累，特別是在神經(jīng)肌肉接頭處。由于運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的功能取決于位于“延長線”遠(yuǎn)端的這些神經(jīng)肌肉接頭，我們意??識(shí)到這一發(fā)現(xiàn)可能至關(guān)重要。我們發(fā)現(xiàn) TDP-43 蛋白在神經(jīng)肌肉接頭中形成的積累會(huì)捕獲 RNA 分子并阻止線粒體功能必需蛋白質(zhì)的合成。線粒體是細(xì)胞中的細(xì)胞器，是許多細(xì)胞過程(包括神經(jīng)傳遞)的主要能量提供者。TDP-43 蛋白在神經(jīng)肌肉接頭中的凝聚導(dǎo)致嚴(yán)重的能量消耗，阻止線粒體修復(fù)，
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