阿拉吉爾綜合征是一種罕見的兒科遺傳病，可影響肝臟、心臟、腎臟、血管、骨骼等組織。這種情況的主要特征是從肝臟到膽囊和小腸的異常膽管。膽汁是一種黃色液體，有助于消化脂肪。Alagille綜合征患者的膽管數(shù)量嚴重減少，這減少了膽汁的正常流動。膽汁淤積是膽汁淤積的一種。結果，膽汁在肝臟中堆積，形成疤痕，阻止肝臟正常發(fā)揮代謝功能，消除血液中的廢物。
貝勒醫(yī)學院分子和人類遺傳學副教授哈米德賈法爾-內賈德博士的實驗室之一是阿拉吉爾綜合征。
賈法爾-內賈德解釋說：“這種疾病的嚴重程度在受影響的個體之間甚至在同一個家庭內部都是不同的?！薄氨热缫恍﹥和谀懼俜e的患者會需要肝移植，而另一些患者在小學年齡時會表現(xiàn)出明顯的改善，因此不需要移植?！闭{節(jié)這種可的因素尚不清楚。在這項研究中，賈法爾-內賈德和他的同事發(fā)現(xiàn)了新的基因線索，這有助于我們理解動物的極端變異。
肝病在兒童中的表達也為這種疾病提供了潛在的治療方法。
探索之路
Alagille綜合征的大多數(shù)病例是由JAG1基因的一個拷貝丟失引起的，該基因產(chǎn)生jag1 (jag1)，jag1是蛋白質Notch信號通路的重要組成部分。Notch通路參與胚胎發(fā)育和成體組織維持過程中相鄰細胞之間的通訊。來自Notch通路的信號影響細胞如何在發(fā)育中的胚胎中構建身體結構。因此，JAG1或Notch通路其他成分的突變會導致發(fā)育過程中的錯誤，從而影響膽管等器官。
幾年前，賈法爾-內賈德實驗室建立了一個具有遺傳代表性的阿拉吉爾綜合征肝病小鼠模型。在該模型中，Jag1(Jag1 /-)拷貝的丟失將導致小鼠膽管發(fā)育受損和隨后的膽汁淤積。
在目前的研究中，該團隊使用該模型來識別肝病的遺傳修飾物，以解釋其可并確定潛在的治療目標。研究人員發(fā)現(xiàn)，轉錄因子SOX9的表達水平廣泛改變了小鼠阿拉吉爾綜合征肝病的嚴重程度。
根據(jù)其他人以前的工作，正常小鼠肝臟中Sox9基因的完全缺失對膽管發(fā)育只有短期影響，但沒有長期后果。在目前的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，改變Alagille綜合征(Jag1 /-)小鼠肝臟中Sox9基因的表達將深刻影響肝臟病理。
《醫(yī)學博士》的第一作者約書亞亞當斯(Joshua Adams)說：“看到Jag1 /-小鼠對Sox9的水平如此敏感，真是令人驚訝?！必惱张囵B(yǎng)生物專業(yè)的學生。“即使在我們的Alagille綜合征小鼠模型中只丟失了一個拷貝的Sox9基因，也會顯著加重肝臟疾病，顯示炎癥和肝纖維化增加的證據(jù)?！?
此外，研究人員還與辛辛那提兒童醫(yī)院醫(yī)學中心的Stacey Huppert博士合作，研究膽管的結構。在一個月大的Jag1 /-動物中，膽總管注射墨水顯示膽管樹的3D結構有缺陷，但隨著年齡的增長，這種肝臟和其他Jag1 /-肝臟的特性有所改善。另一方面，同時缺乏Jag1基因(Jag /-)和Sox9基因拷貝的動物在一個月大時病情更重，其肝臟狀況并沒有隨著年齡的增加而改善。從Jag1 /-動物的肝臟中去除兩個拷貝的SOX9基因可導致三周內50%的死亡率，這進一步突出了Sox9在Jag1 /-肝病嚴重程度中的關鍵作用。
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