蛋白質(zhì)不是簡單地在細胞表面相互獨立地均勻分布;相反，它們被組織成分子群落。在這些群落中，蛋白質(zhì)經(jīng)常協(xié)同工作以實現(xiàn)細胞功能，”蘇黎世聯(lián)邦理工學院教授 Bernd Wollscheid 解釋道。轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究所。Wollscheid 的博士生 Maik Müller 現(xiàn)在與包括來自蘇黎世聯(lián)邦理工學院和其他機構(gòu)的更多研究人員在內(nèi)的大型跨學科團隊一起開發(fā)了一種可用于發(fā)現(xiàn)細胞表面分子組織的技術(shù)。
“誰接吻了?”
通過這項稱為 LUX-MS 的技術(shù)，研究人員可以以納米級精度確定蛋白質(zhì)如何整合到細胞表面的組織中——換句話說，哪些蛋白質(zhì)彼此接近。到目前為止，科學家們能夠測量彼此具有高親和力的單個蛋白質(zhì)的相互作用，以及駐留在細胞內(nèi)的分子。然而，這種新方法是第一個使科學家能夠特異性檢測整個細胞表面分子的組織的方法。Wollscheid 將這一整體稱為“表面組”。該術(shù)語由單詞“表面”和后綴“-ome”組成，后綴也用于基因組或蛋白質(zhì)組等術(shù)語。
Wollscheid 眼中閃爍著光芒，解釋了該方法背后的原理：“我們專門修改了一個特定的表面分子，使其喜歡與其附近的分子“親吻”，然后我們檢查其他表面分子的痕跡口紅。” 用更專業(yè)的術(shù)語來說，一種小的化合物附著在感興趣的蛋白質(zhì)上。當用光照射時，這種化合物會產(chǎn)生少量的活性氧分子，氧化附近的表面蛋白質(zhì)。使用特定的富集方法和質(zhì)譜結(jié)合統(tǒng)計數(shù)據(jù)分析，科學家們可以最終確定哪些分子已被氧化。
為了確定感興趣的蛋白質(zhì)和其他分子之間的距離，研究人員在影響活性氧分子數(shù)量和存活時間的稍微修改的條件下重復他們的實驗。這些包括光照射的長度和培養(yǎng)細胞的培養(yǎng)基的選擇。局部產(chǎn)生的活性氧越多，這個過程持續(xù)的時間越長，表面分子被氧化的區(qū)域就越大。
更擅長靶向癌癥的藥物
Wollscheid 和他的同事現(xiàn)在將使用該技術(shù)來比較健康人和患病人的細胞。“我們正試圖了解疾病如何在細胞水平上改變蛋白質(zhì)的組織——例如，當健康細胞轉(zhuǎn)化為癌細胞時，”沃爾沙伊德說?？茖W家們正在創(chuàng)建健康細胞的參考圖。然后他們計劃用它來識別患病細胞表面蛋白質(zhì)群落組織的差異。
了解細胞表面存在哪些分子以及它們是如何組織的，在開發(fā)抗癌新藥等領域可能會變得很重要?，F(xiàn)代抗癌藥物通常將細胞殺傷劑與抗體偶聯(lián)，該抗體可識別大量存在于癌細胞上的表面分子。這意味著癌細胞以合理程度的特異性被殺死。然而，在健康細胞上也發(fā)現(xiàn)了許多癌癥特異性表面分子，盡管濃度較低，促使這些藥物也殺死一些健康細胞。
如果發(fā)現(xiàn)兩個分子僅在患病細胞上相鄰而不在健康細胞上相鄰，則可以開發(fā)出將這兩個分子一起識別的藥物。只有當細胞上存在兩種分子并且彼此相鄰時，藥物才會殺死細胞。這正是新技術(shù)提供的信息。
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