Aβ蛋白的三維結構揭示了阿爾茨海默病毒性的新機制

數(shù)百萬阿爾茨海默病(AD)患者的大腦正在緩慢且不可避免地耗盡神經(jīng)元，這導致與這種狀況相關的特征性記憶和認知功能喪失。然而，神經(jīng)元死亡的原因仍然未知?，F(xiàn)有的治療方法旨在減緩癡呆癥的發(fā)展，只幫助改善短期生活質量。因此，治療阿爾茨海默病的實際治療是一個未滿足的醫(yī)療需求。

來自Natalia Carulla、IRB Barcelona校友會、波爾多歐洲化學與生物研究所(IECB)前組長、現(xiàn)任Grup CIEF項目經(jīng)理的研究人員首次揭示了淀粉樣蛋白(A)的原子結構。蛋白質組裝體。對這種結構的理解揭示了這些組裝體新的毒性機制，它具有破壞神經(jīng)元膜，讓水和離子通過，導致這些細胞死亡的能力。許多研究表明，A蛋白和神經(jīng)元膜之間的相互作用是AD中觀察到的神經(jīng)元死亡的原因。然而，A蛋白是一個困難的治療靶點，因為它是“粘性的”和自組裝的，采用不同的形狀和大小。

Carulla解釋說：“了解這些蛋白質聚集體的特征，例如組成它們的分子數(shù)量和它們采用的形狀，對于設計有效的治療策略非常重要，這些策略針對的是AD中負責神經(jīng)毒性的A聚集體的形式?！?

一種確保A形式穩(wěn)定的體外方法

為了解決不同構象的不穩(wěn)定性，研究團隊首先在模擬神經(jīng)元膜的簡化模型系統(tǒng)中體外研究了A蛋白，并開發(fā)了制備組成和形狀均一的穩(wěn)定A形式的條件。一旦確定了不同的成分，他們就研究了神經(jīng)毒性的結構和模式，并建立了組成A集合的所有原子的三維排列。

這篇論文的第一作者Sonia Ciudad和Eduard Puig說：“我們的研究表明，一些A關聯(lián)可以穿透神經(jīng)元的細胞膜，改變它們的滲透平衡，觸發(fā)它們的死亡?！盋iudad是巴塞羅那IRB的校友，目前是Werfen公司Biokit的研發(fā)科學家。Puig現(xiàn)為巴塞羅那IRB不對稱合成研究組博士后研究員。

對準膜孔，避免神經(jīng)毒性。

這項研究強調了兩種A蛋白聚集體，一種由四種A蛋白組成，另一種由八種組成。它們的排列具有破壞細胞膜的能力，被提出作為引起AD神經(jīng)的候選。

進一步的工作應該集中在防止這種集合形成的方法上，從而防止膜破裂。目前該領域的藥物發(fā)現(xiàn)管道中并未包括任何靶向膜相關A模塊的藥物，因此這一發(fā)現(xiàn)可能會在AD的治療上取得重大突破。

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