研究確定代謝酶在腎癌中的作用擴(kuò)大

研究結(jié)果表明，琥珀酸脫氫酶(SDH)酶的功能缺陷是 ccRCC 的一個(gè)共同特征，占所有腎癌的 80%，不僅限于 0.05% 至 0.5% 的 SDH 腎癌種系突變，目前由世界衛(wèi)生組織 (WHO) 分類(lèi)。

“以前，SDH 活性降低被認(rèn)為僅在 0.05% 至 0.5% 的腎癌中與 SDH 亞基編碼基因的種系突變相關(guān)。我們現(xiàn)在顯示的是，SDH 活性降低實(shí)際上與絕大多數(shù) ccRCC 致病相關(guān)，通過(guò) SDH 亞基的低表達(dá)，ccRCC 約占所有腎癌的 80%，”血液學(xué)和腫瘤學(xué)部醫(yī)學(xué)副教授、該研究的資深作者 Niraj Shenoy 醫(yī)學(xué)博士說(shuō)。

SDH 是已知唯一在三羧酸 (TCA) 循環(huán)和電子傳遞鏈中都起作用的代謝酶，這些過(guò)程對(duì)于細(xì)胞產(chǎn)生和釋放能量至關(guān)重要。降低的 SDH 活性阻止了 TCA 循環(huán)中琥珀酸向延胡索酸的代謝轉(zhuǎn)化，并導(dǎo)致琥珀酸的積累，這通過(guò)表觀(guān)遺傳調(diào)節(jié)具有致癌作用，這在當(dāng)前的研究中得到了進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)。

2016 年 WHO 腎臟腫瘤分類(lèi)將“SDH 缺陷型腎癌”確定為一個(gè)單獨(dú)的實(shí)體，主要指與任何 SDH 亞基中的種系突變相關(guān)的腎癌，占腎癌的 0.05% 至 0.5%。

為了進(jìn)一步確定 SDH 缺失在腎癌發(fā)病機(jī)制和進(jìn)展中的總體作用，Shenoy 及其合作者使用多種分子生物學(xué)技術(shù)來(lái)研究 ccRCC 腫瘤細(xì)胞系、原發(fā)腫瘤樣本，以及通過(guò)美國(guó)國(guó)家癌癥研究所的癌癥基因組圖譜計(jì)劃的數(shù)據(jù).

研究人員發(fā)現(xiàn)，SDH 缺乏在絕大多數(shù) ccRCC 患者中普遍存在，約占所有腎癌的80%，并導(dǎo)致不良的表觀(guān)遺傳效應(yīng)。此外，SDH 缺乏與這些患者的總體生存率和無(wú)病生存率較差有關(guān)。然后，作者繼續(xù)闡明導(dǎo)致 ccRCC 中 SDH 下調(diào)的分子機(jī)制以及這種下調(diào)的不利生物學(xué)后果。

調(diào)查結(jié)果促使研究人員呼吁世界衛(wèi)生組織將“SDH 缺陷型腎癌”實(shí)體重命名為“SDH 胚系突變相關(guān)腎癌”，既是為了命名的準(zhǔn)確性，也是為了避免在識(shí)別一小群腎癌患者時(shí)出現(xiàn)混淆具有明顯臨床和病理表現(xiàn)的患者。

“雖然我們認(rèn)為我們的發(fā)現(xiàn)需要改變命名法，但這項(xiàng)工作最重要的部分是闡明 ccRCC 中 SDH 下調(diào)的巨大致癌相關(guān)性和分子機(jī)制，”同時(shí)也是成員的 Shenoy 說(shuō)。西北大學(xué) Robert H. Lurie 綜合癌癥中心的研究人員。

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