正如發(fā)表在《細(xì)胞死亡與分化》雜志上的一項研究報告的那樣，研究人員在特發(fā)性肺纖維化 (IPF) 小鼠模型中逆轉(zhuǎn)了肺纖維化。
給小鼠服用博萊霉素 12 天以建立肺纖維化，然后每天使用 ABT-199 治療直至 21 天，其醫(yī)學(xué)形式稱為 Venetoclax，一種經(jīng)美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)用于治療多種白血病的藥物. 對照博來霉素小鼠肺纖維化并伴有廣泛的膠原沉積。接受 ABT-199 的博來霉素小鼠在 21 天時肺結(jié)構(gòu)正常，沒有膠原沉積。
研究負(fù)責(zé)人、阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校肺、過敏和重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)學(xué)系教授 A. Brent Carter 醫(yī)學(xué)博士說，這些結(jié)果表明了一種逆轉(zhuǎn)肺部纖維化重塑的新治療靶點。該研究還由 UAB 醫(yī)學(xué)系的第一作者 Linlin Gu 博士領(lǐng)導(dǎo)。
肺纖維化是一種慢性疾病，表現(xiàn)為肺組織異常重塑。特發(fā)性肺纖維化是最常見的肺纖維化形式，三至五年內(nèi)死亡率很高。目前批準(zhǔn)的藥物療效有限。
ABT-199 通過在肺中單核細(xì)胞衍生的巨噬細(xì)胞中誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡或程序性細(xì)胞死亡來發(fā)揮作用。巨噬細(xì)胞是大型白細(xì)胞，可以吞噬和消化任何沒有健康細(xì)胞表面蛋白質(zhì)的物質(zhì)。目標(biāo)可以包括癌細(xì)胞、微生物和細(xì)胞碎片。
以前，已知纖維化進(jìn)展與肺巨噬細(xì)胞的細(xì)胞凋亡抵抗有關(guān)，但對該抵抗的機制知之甚少。此外，現(xiàn)有的教條并沒有指出巨噬細(xì)胞是纖維化的參與者。相反，它提出肺泡上皮細(xì)胞損傷和細(xì)胞凋亡的增加是肺纖維化的起始事件。
細(xì)胞凋亡是對生物體構(gòu)成威脅或不再需要的細(xì)胞的受調(diào)控的自殺過程。線粒體是細(xì)胞的強大細(xì)胞器，在細(xì)胞凋亡的內(nèi)在途徑中起著關(guān)鍵作用。Carter、Gu 和 UAB 的同事——尋求更好地了解肺巨噬細(xì)胞如何產(chǎn)生抗凋亡的機制——很快了解到線粒體也在抗凋亡中發(fā)揮關(guān)鍵作用。
他們使用肺灌洗液從 IPF 患者中分離出巨噬細(xì)胞。他們發(fā)現(xiàn)與沒有 IPF 的人的肺巨噬細(xì)胞相比，巨噬細(xì)胞線粒體蛋白 Bcl-2(一種細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié)劑)顯著增加。在患有肺纖維化的博萊霉素暴露小鼠的肺巨噬細(xì)胞中，線粒體 Bcl-2 也升高。
除了博來霉素小鼠肺巨噬細(xì)胞線粒體中 Bcl-2 的增加外，Carter 及其同事還發(fā)現(xiàn)兩種蛋白質(zhì)——MCU 和 Cpt1a——表現(xiàn)出類似的表達(dá)增加。MCU 蛋白是將鈣帶入線粒體的通道，Cpt1a 是線粒體中的酶，是脂肪酸 β-氧化能量途徑的限速步驟。先前已知 MCU 可調(diào)節(jié)肺巨噬細(xì)胞代謝重編程為脂肪酸氧化，并在肺纖維化和細(xì)胞凋亡抵抗的進(jìn)展中起作用。
研究人員發(fā)現(xiàn) Bcl-2 受 MCU 調(diào)控，沉默 MCU 導(dǎo)致肺巨噬細(xì)胞線粒體中 Bcl-2 的顯著減少。他們發(fā)現(xiàn) MCU 調(diào)節(jié) Cpt1a 與 Bcl-2 特定結(jié)構(gòu)域的結(jié)合，后者將 Bcl-2 錨定在線粒體中以減弱細(xì)胞凋亡。這種相互作用取決于 Cpt1a 活動。
再次觀察 IPF 患者的肺巨噬細(xì)胞，他們發(fā)現(xiàn) Cpt1a 和 Bcl-2 的水平之間存在直接相關(guān)性;來自不同個體的巨噬細(xì)胞中的數(shù)量一前一后地變化。
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