現(xiàn)有藥物可能有助于改善晚期白血病細(xì)胞療法的反應(yīng)

費(fèi)城——在晚期慢性淋巴細(xì)胞白血病 (CLL) 患者的積極化療方案之后留下了太多“耗盡”的 T 細(xì)胞，這使得嵌合抗原受體 (CAR) T 細(xì)胞療法的工作更具挑戰(zhàn)性。現(xiàn)在，賓夕法尼亞大學(xué)佩雷??爾曼醫(yī)學(xué)院研究人員的一項(xiàng)新研究展示了如何用實(shí)驗(yàn)性小分子抑制劑克服這種類型的阻力并重振這些 T 細(xì)胞。

今天在《臨床調(diào)查雜志》在線報(bào)道，該團(tuán)隊(duì)展示了這種名為 JQ1 的藥物如何通過(guò)抑制所謂的溴結(jié)構(gòu)域和額外末端 (BET) 蛋白來(lái)改善 CAR T 細(xì)胞功能。研究人員表明，BET 可以破壞 CLL 中 T 細(xì)胞中 CAR 的表達(dá)和關(guān)鍵的乙?；M蛋白功能。

研究結(jié)果首次證明了這種耐藥機(jī)制，并為 CLL 提供了一個(gè)急需的靶點(diǎn)，在用 CAR 等細(xì)胞療法治療患者時(shí)。只有一小部分晚期 CLL 患者對(duì) CAR T 細(xì)胞療法有反應(yīng)——相比之下，80% 的晚期急性淋巴細(xì)胞白血病患者對(duì) CAR-T 細(xì)胞療法有反應(yīng)。

“為什么 CAR T 細(xì)胞不能在這么多 CLL 患者中完全攻擊癌細(xì)胞是一個(gè)需要回答的重要問(wèn)題，以便擴(kuò)大這些免疫療法在 CLL 和其他癌癥中的應(yīng)用，”資深作者Joseph A. Fraietta 博士說(shuō)，賓夕法尼亞大學(xué)微生物學(xué)助理教授，細(xì)胞免疫治療中心成員。“在 CAR T 細(xì)胞工程過(guò)程中治療這些‘厭戰(zhàn)’T 細(xì)胞有可能增強(qiáng)反應(yīng)，我們?cè)谶@里展示了。它為一系列非常有希望的后續(xù)步驟奠定了基礎(chǔ)，使包括臨床試驗(yàn)在內(nèi)的進(jìn)一步研究合理化，以證明這種方法是安全可行的。”

研究人員使用小分子抑制劑和來(lái)自多個(gè)先前治療過(guò)的患者的 T 細(xì)胞和 CD19 CAR T 細(xì)胞，證明 BET 蛋白在下調(diào) CAR 表達(dá)中起作用，如果被阻斷，可以減少 CAR 細(xì)胞 T 細(xì)胞耗竭并增加來(lái)自淋巴細(xì)胞較差的 CLL 患者的 CAR T 細(xì)胞的產(chǎn)生。

用 JQ1 治療還增加了各種免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子和趨化因子的水平，此前報(bào)道稱這些細(xì)胞因子和趨化因子在成功治療期間由 CLL 中的 CAR T 細(xì)胞產(chǎn)生。天然免疫細(xì)胞和 CAR 細(xì)胞的陣列反映了在確實(shí)有反應(yīng)的患者中更常見(jiàn)的細(xì)胞。

鑒于通過(guò) BET 抑制觀察到功能失調(diào)的 CLL 患者 CAR T 細(xì)胞重振，作者認(rèn)為將 JQ1 納入細(xì)胞工程和擴(kuò)增過(guò)程可能會(huì)為患者產(chǎn)生缺陷更少、效力更強(qiáng)的最終 CAR T 細(xì)胞。

上述途徑在多大程度上有助于 JQ1 對(duì) CAR T 細(xì)胞的影響是研究小組正在進(jìn)行的調(diào)查的重點(diǎn)。

“這項(xiàng)工作向我們展示了可以教授 T 細(xì)胞新技巧，”賓夕法尼亞大學(xué)佩雷??爾曼醫(yī)學(xué)院癌癥基因治療的芭芭拉和愛(ài)德華奈特教授、該研究的合著者布魯斯萊文博士說(shuō)。“也就是說(shuō)，可以調(diào)整制造方法來(lái)改善 CAR T 細(xì)胞功能，這樣原本已經(jīng)耗盡或功能失調(diào)的細(xì)胞現(xiàn)在可以重新煥發(fā)活力，并有可能使更多患者獲得比以前更好的臨床反應(yīng)。”

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