針對乳腺癌轉(zhuǎn)移

乳腺癌是最常被診斷出的癌癥，占全球女性所有癌癥相關(guān)死亡的15%。盡管20-30%的早期乳腺癌患者最終會發(fā)展為轉(zhuǎn)移性癌癥，但很少有有效的治療方法可以預(yù)防快速轉(zhuǎn)移進展。1

腫瘤細胞運動和侵襲是轉(zhuǎn)移的重要驅(qū)動因素，因為腫瘤細胞必須遷移離開原發(fā)腫瘤并侵入新位點。原發(fā)癌癥部位的腫瘤細胞通過招募免疫抑制性炎癥細胞(例如活化的巨噬細胞、中性粒細胞和骨髓源性抑制細胞)來促進轉(zhuǎn)移，從而促進腫瘤細胞的遷移和存活。

研究人員此前表明，阻止Rac和Cdc42GTPases激活的抑制劑可以抑制乳腺癌細胞系中的癌細胞遷移和轉(zhuǎn)移。2-4這些蛋白質(zhì)調(diào)節(jié)腫瘤和免疫細胞的遷移，以及它們在腫瘤微環(huán)境中的通訊。然而，科學(xué)家們僅探索了抑制劑對腫瘤細胞的影響。SuranganieDharmawardhane、StephanieDorta-Estremera和他們來自波多黎各大學(xué)的團隊在最近發(fā)表在《腫瘤學(xué)前沿》的論文中表明，EHop-016和MBQ-167抑制劑可阻止Rac或Rac和Cdc42的激活，分別通過阻斷轉(zhuǎn)移性癌細胞和免疫抑制性骨髓細胞來促進抗腫瘤環(huán)境。5

為了研究EHop-016和MBQ-167對免疫細胞的影響，研究人員首先用這兩種藥物在體外處理分化的巨噬細胞和乳腺癌細胞。他們發(fā)現(xiàn)EHop-016減少了癌細胞中的Rac激活，MBQ-167減少了癌細胞中的Rac和Cdc42激活，正如預(yù)期的那樣。此外，藥物處理的巨噬細胞也有類似的結(jié)果。

接下來，研究人員測試了藥物對巨噬細胞遷移的影響。激活的Rac和Cdc42通過磷酸化它們共同的下游效應(yīng)器p21激活激酶(PAK)來促進細胞遷移和侵襲。激活的PAK隨后誘導(dǎo)肌動蛋白細胞骨架重組為片狀偽足、絲狀偽足和侵襲偽足。研究人員發(fā)現(xiàn)，與載體治療相比，這些抑制劑都降低了巨噬細胞的PAK活性、細胞表面肌動蛋白結(jié)構(gòu)、細胞遷移以及體外吞噬熒光標記顆粒的能力。

為了確定Rac和Cdc42抑制劑是否能減少體內(nèi)骨髓細胞活化和腫瘤浸潤，Dharmawardhane和Dorta-Estremera的團隊用這兩種藥物中的任一種治療帶有乳腺癌細胞腫瘤的小鼠。與對照組相比，EHop-016治療的小鼠乳腺腫瘤中的巨噬細胞和中性粒細胞浸潤減少，而MBQ-167治療的小鼠脾臟中的巨噬細胞浸潤減少，但腫瘤中的巨噬細胞浸潤沒有減少。

研究人員還分析了小鼠腫瘤微環(huán)境中響應(yīng)藥物治療的細胞因子產(chǎn)生。“一個令人驚訝的發(fā)現(xiàn)是，在測試的其他六種細胞因子中，只有IL-6減少了，”Dharmawardhane和Dorta-Estremera在一封電子郵件中說。IL-6是一種主要由巨噬細胞產(chǎn)生的促炎細胞因子。他們補充說：“需要研究這種情況發(fā)生的機制。”

綜上所述，這些結(jié)果表明這些抑制劑在預(yù)防轉(zhuǎn)移中發(fā)揮雙重作用：它們抑制癌細胞和巨噬細胞的遷移，并降低對驅(qū)動轉(zhuǎn)移很重要的炎癥細胞因子的水平。然而，一些問題仍然存在。“該藥物的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)是怎樣的?它能達到他們預(yù)期的效果嗎?它是否適當(dāng)?shù)剡M入細胞內(nèi)?”未參與這項研究的堪薩斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院癌癥生物學(xué)家丹尼·韋爾奇問道。

這些問題的答案可能來自FDA批準的正在進行的I期臨床試驗。Dharmawardhane和Dorta-Estremera表示：“在本月啟動的臨床試驗中，我們將確定這些Rac/Cdc42抑制劑是否安全。”“這將是第一種在波多黎各生產(chǎn)并在波多黎各人進行臨床試驗的抗癌藥物。”

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