針對(duì)乳腺癌轉(zhuǎn)移

乳腺癌是最常被診斷出的癌癥，占全球女性所有癌癥相關(guān)死亡的15%。盡管20-30%的早期乳腺癌患者最終會(huì)發(fā)展為轉(zhuǎn)移性癌癥，但很少有有效的治療方法可以預(yù)防快速轉(zhuǎn)移進(jìn)展。1

腫瘤細(xì)胞運(yùn)動(dòng)和侵襲是轉(zhuǎn)移的重要驅(qū)動(dòng)因素，因?yàn)槟[瘤細(xì)胞必須遷移離開原發(fā)腫瘤并侵入新位點(diǎn)。原發(fā)癌癥部位的腫瘤細(xì)胞通過招募免疫抑制性炎癥細(xì)胞(例如活化的巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和骨髓源性抑制細(xì)胞)來(lái)促進(jìn)轉(zhuǎn)移，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的遷移和存活。

研究人員此前表明，阻止Rac和Cdc42GTPases激活的抑制劑可以抑制乳腺癌細(xì)胞系中的癌細(xì)胞遷移和轉(zhuǎn)移。2-4這些蛋白質(zhì)調(diào)節(jié)腫瘤和免疫細(xì)胞的遷移，以及它們?cè)谀[瘤微環(huán)境中的通訊。然而，科學(xué)家們僅探索了抑制劑對(duì)腫瘤細(xì)胞的影響。SuranganieDharmawardhane、StephanieDorta-Estremera和他們來(lái)自波多黎各大學(xué)的團(tuán)隊(duì)在最近發(fā)表在《腫瘤學(xué)前沿》的論文中表明，EHop-016和MBQ-167抑制劑可阻止Rac或Rac和Cdc42的激活，分別通過阻斷轉(zhuǎn)移性癌細(xì)胞和免疫抑制性骨髓細(xì)胞來(lái)促進(jìn)抗腫瘤環(huán)境。5

為了研究EHop-016和MBQ-167對(duì)免疫細(xì)胞的影響，研究人員首先用這兩種藥物在體外處理分化的巨噬細(xì)胞和乳腺癌細(xì)胞。他們發(fā)現(xiàn)EHop-016減少了癌細(xì)胞中的Rac激活，MBQ-167減少了癌細(xì)胞中的Rac和Cdc42激活，正如預(yù)期的那樣。此外，藥物處理的巨噬細(xì)胞也有類似的結(jié)果。

接下來(lái)，研究人員測(cè)試了藥物對(duì)巨噬細(xì)胞遷移的影響。激活的Rac和Cdc42通過磷酸化它們共同的下游效應(yīng)器p21激活激酶(PAK)來(lái)促進(jìn)細(xì)胞遷移和侵襲。激活的PAK隨后誘導(dǎo)肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架重組為片狀偽足、絲狀偽足和侵襲偽足。研究人員發(fā)現(xiàn)，與載體治療相比，這些抑制劑都降低了巨噬細(xì)胞的PAK活性、細(xì)胞表面肌動(dòng)蛋白結(jié)構(gòu)、細(xì)胞遷移以及體外吞噬熒光標(biāo)記顆粒的能力。

為了確定Rac和Cdc42抑制劑是否能減少體內(nèi)骨髓細(xì)胞活化和腫瘤浸潤(rùn)，Dharmawardhane和Dorta-Estremera的團(tuán)隊(duì)用這兩種藥物中的任一種治療帶有乳腺癌細(xì)胞腫瘤的小鼠。與對(duì)照組相比，EHop-016治療的小鼠乳腺腫瘤中的巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)減少，而MBQ-167治療的小鼠脾臟中的巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)減少，但腫瘤中的巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)沒有減少。

研究人員還分析了小鼠腫瘤微環(huán)境中響應(yīng)藥物治療的細(xì)胞因子產(chǎn)生。“一個(gè)令人驚訝的發(fā)現(xiàn)是，在測(cè)試的其他六種細(xì)胞因子中，只有IL-6減少了，”Dharmawardhane和Dorta-Estremera在一封電子郵件中說(shuō)。IL-6是一種主要由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的促炎細(xì)胞因子。他們補(bǔ)充說(shuō)：“需要研究這種情況發(fā)生的機(jī)制。”

綜上所述，這些結(jié)果表明這些抑制劑在預(yù)防轉(zhuǎn)移中發(fā)揮雙重作用：它們抑制癌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的遷移，并降低對(duì)驅(qū)動(dòng)轉(zhuǎn)移很重要的炎癥細(xì)胞因子的水平。然而，一些問題仍然存在。“該藥物的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)是怎樣的?它能達(dá)到他們預(yù)期的效果嗎?它是否適當(dāng)?shù)剡M(jìn)入細(xì)胞內(nèi)?”未參與這項(xiàng)研究的堪薩斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院癌癥生物學(xué)家丹尼·韋爾奇問道。

這些問題的答案可能來(lái)自FDA批準(zhǔn)的正在進(jìn)行的I期臨床試驗(yàn)。Dharmawardhane和Dorta-Estremera表示：“在本月啟動(dòng)的臨床試驗(yàn)中，我們將確定這些Rac/Cdc42抑制劑是否安全。”“這將是第一種在波多黎各生產(chǎn)并在波多黎各人進(jìn)行臨床試驗(yàn)的抗癌藥物。”

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