研究人員開發(fā)新系統(tǒng)來(lái)確定家族性高膽固醇血癥的新療法

《蒙娜麗莎》由意大利藝術(shù)家列奧納多·達(dá)·芬奇創(chuàng)作，是世界上最知名的畫作之一。但許多人會(huì)驚訝地發(fā)現(xiàn)這幅畫提供了一種稱為家族性高膽固醇血癥(FH)的疾病的第一個(gè)證據(jù)。仔細(xì)檢查她的手，發(fā)現(xiàn)有黃色瘤，這是一種脂肪在皮膚下堆積的情況。

FH是一種遺傳性疾病，由于血液中壞膽固醇水平升高，會(huì)增加人患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。正常情況下，低密度脂蛋白受體(LDLR)與循環(huán)膽固醇結(jié)合并將其帶入肝細(xì)胞并在那里被分解。然而，在FH中，LDLR發(fā)生突變，因此肝臟也無(wú)法清除膽固醇，從而導(dǎo)致高膽固醇。根據(jù)美國(guó)心臟協(xié)會(huì)的數(shù)據(jù)，大約每200名成年人中就有1人攜帶FH突變。

高膽固醇患者通常會(huì)服用他汀類藥物。他汀類藥物通過(guò)增加LDLR水平來(lái)降低膽固醇;然而，他汀類藥物的療效在不同人群中差異很大，F(xiàn)H純合突變患者由于LDLR基因突變而對(duì)他汀類藥物治療產(chǎn)生耐藥性。

南卡羅來(lái)納醫(yī)科大學(xué)(MUSC)的研究人員正在努力發(fā)現(xiàn)新的療法。在4月24日《通訊生物學(xué)》在線發(fā)表的研究中，他們報(bào)告了一種新系統(tǒng)的開發(fā)，該系統(tǒng)可篩選新的治療化合物，以減少肝細(xì)胞中載脂蛋白B(apoB)的分泌，載脂蛋白B是LDL顆粒的主要蛋白質(zhì)成分。通過(guò)篩選南卡羅來(lái)納州化合物庫(kù)(SC3)(大約130,000種化合物的集合)，他們發(fā)現(xiàn)了一類可以降低apoB分泌并降低膽固醇水平的分子。這些分子有可能為FH患者提供新的治療方案。

我們的方法是藥理學(xué)的原始方法——試圖找到可以治愈疾病的藥物，而不知道它是如何治愈疾病的。您可以對(duì)疾病進(jìn)行建模，然后可以篩選藥物以找出有效的藥物。然后你就可以回顧性地弄清楚藥物是如何發(fā)揮作用的。”

StephenDuncan，哲學(xué)博士，MUSC再生醫(yī)學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)系教授兼SmartState講座教授

“這樣做的好處是，你一開始就知道這種藥物實(shí)際上可以解決你希望解決的問(wèn)題，”鄧肯補(bǔ)充道。

為了確定潛在的新療法，鄧肯和他的研究團(tuán)隊(duì)(由博士后學(xué)者Ray(Jui-Tung)Liu博士和研究生CarenDoueiry領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)，也是本研究的主要作者)從誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPSC)中創(chuàng)建了人類肝樣細(xì)胞。iPSC是源自皮膚細(xì)胞或血細(xì)胞的人造干細(xì)胞。這項(xiàng)技術(shù)使團(tuán)隊(duì)能夠產(chǎn)生大量細(xì)胞來(lái)篩選大量的化合物庫(kù)。利用這個(gè)模型系統(tǒng)，研究小組發(fā)現(xiàn)了一類獨(dú)特的化合物，有望治療FH。

“我們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)我們給細(xì)胞注射藥物時(shí)，apoB水平會(huì)大幅下降，”鄧肯說(shuō)。“膽固醇水平下降。甘油三酯水平下降。”

研究小組隨后嘗試在臨床前小鼠模型中測(cè)試這些化合物。然而，令人驚訝的是，這些化合物對(duì)小鼠無(wú)效。對(duì)小鼠肝細(xì)胞的進(jìn)一步檢查表明，小鼠細(xì)胞對(duì)這些化合物具有抵抗力，凸顯了人類細(xì)胞模型和小鼠模型之間的關(guān)鍵區(qū)別。

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為了克服這一障礙，鄧肯實(shí)驗(yàn)室與Yecuris合作，使用了Avatar小鼠，這種小鼠經(jīng)過(guò)基因改造，能夠從人類細(xì)胞而不是小鼠細(xì)胞中生長(zhǎng)出肝臟。

“我們使用了人源化小鼠模型——一只里面有‘你的’肝臟的小鼠，”鄧肯解釋道。

這種人性化的小鼠模型是一個(gè)強(qiáng)大的工具;人源肝臟的存在概括了患者體內(nèi)的脂質(zhì)分布，因此代表了在復(fù)雜系統(tǒng)中測(cè)試新療法的模型。iPSC篩選中鑒定出的化合物在這種復(fù)雜的動(dòng)物模型中也有效。

總之，鄧肯實(shí)驗(yàn)室創(chuàng)建了一個(gè)強(qiáng)大的系統(tǒng)來(lái)模擬復(fù)雜疾病并測(cè)試新的治療化合物。研究小組發(fā)現(xiàn)了一類新型化合物，可以有效降低膽固醇、甘油三酯和apoB。重要的是，這些藥物獨(dú)立于傳統(tǒng)療法針對(duì)的LDLR途徑發(fā)揮作用，為FH患者提供了一種新的療法。

鄧肯說(shuō)：“這表明你可以使用這些人類干細(xì)胞作為一個(gè)系統(tǒng)來(lái)模擬疾病，完成藥物發(fā)現(xiàn)過(guò)程并找到一種可能用于治療患者的藥物——這就是個(gè)性化醫(yī)療的縮影。”“這表明有一種非?？尚械姆椒梢岳萌梭w系統(tǒng)進(jìn)行藥物發(fā)現(xiàn)。”

雖然這項(xiàng)工作很有希望，但仍有工作要做。

“找到藥物靶點(diǎn)并顯示作用機(jī)制絕對(duì)是當(dāng)務(wù)之急，”他補(bǔ)充道。

了解藥物的作用原理是下一步的關(guān)鍵，并且可以識(shí)別其他藥物可以靶向的其他重要蛋白質(zhì)。另一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題是這些化合物如何與他汀類藥物等傳統(tǒng)療法相互作用。結(jié)合這些藥物可以通過(guò)降低體內(nèi)產(chǎn)生的膽固醇和體內(nèi)循環(huán)的膽固醇，對(duì)降低膽固醇產(chǎn)生強(qiáng)大的作用。

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