中國上海復旦大學和中國科學院的研究人員進行了全腦基因組編輯，旨在糾正與小鼠自閉癥譜系障礙(ASD)相關(guān)的單堿基突變。
在《自然神經(jīng)科學》雜志上發(fā)表的一篇論文《全腦體內(nèi)堿基編輯逆轉(zhuǎn)了Mef2c 突變小鼠的行為變化》中，該團隊詳細介紹了他們在應用體內(nèi)基因編輯方面的革命性進展，對臨床神經(jīng)科學具有重要意義。
該研究重點關(guān)注 MEF2C 基因內(nèi)的單堿基突變，該基因與人類 ASD 相關(guān)。MEF2C 在特定大腦區(qū)域(皮質(zhì)、海馬、杏仁核)高度表達，在神經(jīng)發(fā)育和突觸可塑性中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。
MEF2C 基因突變會導致自閉癥譜系障礙 (ASD)，因為改變的基因會影響 MEF2C 蛋白質(zhì)穩(wěn)定性，導致蛋白質(zhì)降解加速。由于參與神經(jīng)元結(jié)構(gòu)的關(guān)鍵蛋白質(zhì)受損，神經(jīng)元形態(tài)異常，導致發(fā)育缺陷，如智力障礙、缺乏言語和重復行為。
為了改變突變基因的配置，該團隊開發(fā)了一種名為 AeCBE 系統(tǒng)(載脂蛋白 B mRNA 編輯酶，催化多肽嵌入胞嘧啶堿基編輯器)的堿基編輯系統(tǒng)，將 C·G 堿基對轉(zhuǎn)換為 T·A 堿基對，而不會導致突變。雙鏈 DNA 斷裂。通過不允許雙鏈斷裂，該方法減少了插入缺失、意外添加或刪除的機會。
在實驗中，攜帶 Mef2cL35P 突變的小鼠表現(xiàn)出模仿 ASD 特征的行為異常，如多動、重復行為和社交異常。通過跨越血腦屏障的腺相關(guān)病毒注射 AeCBE 成功糾正了小鼠大腦中的突變，恢復了各個大腦區(qū)域的 Mef2c 蛋白水平并逆轉(zhuǎn)了行為異常。
這些發(fā)現(xiàn)為治療由單基因突變引起的遺傳性腦部疾病的潛在治療方法提供了有希望的結(jié)果。該方法在活體小鼠身上的成功凸顯了其在解決人類遺傳性神經(jīng)發(fā)育障礙方面的臨床意義。
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