巴伊蘭大學的研究人員利用改進的 CRISPR-Cas9 技術(shù)推進了針對 SCID 等遺傳性疾病的基因治療,稱為 GE x HDR 2.0。
嚴重聯(lián)合免疫缺陷 (SCID) 是一組使人衰弱的原發(fā)性免疫缺陷疾病,主要由破壞 T 細胞發(fā)育的基因突變引起。SCID 還會影響 B 細胞和自然殺傷細胞的功能和計數(shù)。如果不及時治療,SCID 會在生命的第一年內(nèi)致命。
SCID 患者的傳統(tǒng)治療方法包括同種異體造血干細胞移植 (HSCT),但尋找相容供體的挑戰(zhàn)以及移植物抗宿主病 (GVHD) 等潛在并發(fā)癥給這種方法帶來了重大障礙。
基因組編輯的前景
隨著基因組編輯 (GE) 的出現(xiàn),特別是使用 CRISPR-Cas9 技術(shù),出現(xiàn)了一種突破性的解決方案。這項前沿的基因治療研究為許多遺傳性疾病(例如 SCID)帶來了希望。CRISPR-Cas9 系統(tǒng)在DNA中產(chǎn)生位點特異性雙鏈斷裂,從而實現(xiàn)精確的基因編輯。修復過程可以破壞特定基因或糾正它,可能針對基因組中的幾乎任何基因。這一進展為多種基因組疾病的治療干預(yù)打開了大門。
CRISPR-Cas9 HDR 的潛力和挑戰(zhàn)
CRISPR-Cas9 同源定向修復 (HDR) 介導的 GE 是一種很有前景的基因組編輯方法,為精確的基因插入提供了潛力。在 SCID 的某些亞型中,HSCT 的替代方案可以涉及傳統(tǒng)的 CRISPR-Cas9 HDR 介導的基因插入,但它具有固有的風險,特別是在RAG2 -SCID等情況下 。 RAG2 是淋巴細胞發(fā)育過程中參與 DNA 切割的核酸酶,CRISPR-Cas9 HDR 介導的基因插入可能會導致 RAG2 核酸酶活性不受控制和有害的結(jié)構(gòu)變異。
GE x HDR 2.0:查找和替換策略
作為回應(yīng),以色列巴伊蘭大學的研究人員提出了一種新穎的替換策略,稱為 GE x HDR 2.0:查找和替換。今天發(fā)表在《自然通訊》上的一篇論文概述了這種方法,它將 CRISPR-Cas9 介導的基因組編輯與重組腺相關(guān)血清型 6 (rAAV6) DNA 供體載體相結(jié)合,以精確替換 RAG2 編碼序列, 同時 保留調(diào)節(jié)元件。該策略也可以應(yīng)用于具有致病突變熱點區(qū)域的其他基因。
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