重新定義基因治療：CRISPR 創(chuàng)新的查找和替換基因組編輯

巴伊蘭大學(xué)的研究人員利用改進(jìn)的 CRISPR-Cas9 技術(shù)推進(jìn)了針對(duì) SCID 等遺傳性疾病的基因治療，稱為 GE x HDR 2.0。

嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷 (SCID) 是一組使人衰弱的原發(fā)性免疫缺陷疾病，主要由破壞 T 細(xì)胞發(fā)育的基因突變引起。SCID 還會(huì)影響 B 細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的功能和計(jì)數(shù)。如果不及時(shí)治療，SCID 會(huì)在生命的第一年內(nèi)致命。

SCID 患者的傳統(tǒng)治療方法包括同種異體造血干細(xì)胞移植 (HSCT)，但尋找相容供體的挑戰(zhàn)以及移植物抗宿主病 (GVHD) 等潛在并發(fā)癥給這種方法帶來(lái)了重大障礙。

基因組編輯的前景

隨著基因組編輯 (GE) 的出現(xiàn)，特別是使用 CRISPR-Cas9 技術(shù)，出現(xiàn)了一種突破性的解決方案。這項(xiàng)前沿的基因治療研究為許多遺傳性疾病(例如 SCID)帶來(lái)了希望。CRISPR-Cas9 系統(tǒng)在DNA中產(chǎn)生位點(diǎn)特異性雙鏈斷裂，從而實(shí)現(xiàn)精確的基因編輯。修復(fù)過(guò)程可以破壞特定基因或糾正它，可能針對(duì)基因組中的幾乎任何基因。這一進(jìn)展為多種基因組疾病的治療干預(yù)打開(kāi)了大門。

CRISPR-Cas9 HDR 的潛力和挑戰(zhàn)

CRISPR-Cas9 同源定向修復(fù) (HDR) 介導(dǎo)的 GE 是一種很有前景的基因組編輯方法，為精確的基因插入提供了潛力。在 SCID 的某些亞型中，HSCT 的替代方案可以涉及傳統(tǒng)的 CRISPR-Cas9 HDR 介導(dǎo)的基因插入，但它具有固有的風(fēng)險(xiǎn)，特別是在RAG2 -SCID等情況下 。 RAG2 是淋巴細(xì)胞發(fā)育過(guò)程中參與 DNA 切割的核酸酶，CRISPR-Cas9 HDR 介導(dǎo)的基因插入可能會(huì)導(dǎo)致 RAG2 核酸酶活性不受控制和有害的結(jié)構(gòu)變異。

GE x HDR 2.0：查找和替換策略

作為回應(yīng)，以色列巴伊蘭大學(xué)的研究人員提出了一種新穎的替換策略，稱為 GE x HDR 2.0：查找和替換。今天發(fā)表在《自然通訊》上的一篇論文概述了這種方法，它將 CRISPR-Cas9 介導(dǎo)的基因組編輯與重組腺相關(guān)血清型 6 (rAAV6) DNA 供體載體相結(jié)合，以精確替換 RAG2 編碼序列， 同時(shí) 保留調(diào)節(jié)元件。該策略也可以應(yīng)用于具有致病突變熱點(diǎn)區(qū)域的其他基因。

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