新研究提出精神分裂癥的替代治療目標(biāo)

弗吉尼亞聯(lián)邦大學(xué)研究人員的一項新研究表明，兩個 G 蛋白偶聯(lián)受體相互通信方式的失調(diào)可能是精神分裂癥某些癥狀的原因，并可能導(dǎo)致新的治療目標(biāo)。

這項研究“通過 mGlu2 和 5-HT2A 異聚受體復(fù)合物的變構(gòu)信號傳導(dǎo)及其對精神分裂癥的潛在貢獻(xiàn)”一月發(fā)表在《科學(xué)信號》雜志上。

GPCR 是感知激素和神經(jīng)遞質(zhì)等信號分子的蛋白質(zhì)，也是許多處方藥物的靶標(biāo)。健康的大腦功能依賴于 GPCR 信號傳導(dǎo)，這一過程的改變可能導(dǎo)致各種疾病和不適，包括高血壓、糖尿病和疼痛，以及神經(jīng)和精神疾病。

在這種情況下，研究人員分析了與精神分裂癥和抗精神病藥物作用有關(guān)的兩種 GPCR 的結(jié)構(gòu)：血清素 5-HT2A 和谷氨酸 mGlu2。

直到最近，這些 GPCR 還被認(rèn)為是作為單體信號單元發(fā)揮作用。單體是由單個多肽鏈組成的蛋白質(zhì)。在同一團隊 2008 年在《自然》雜志上發(fā)表的一項研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)這兩個 GPCR 實際上被組裝為異聚復(fù)合物，該復(fù)合物包含兩條或更多條多肽鏈，并且位于細(xì)胞表面的分子位置非常接近。這種結(jié)構(gòu)的功能與單體復(fù)合物不同，并且也改變了治療藥物對其的影響方式。基于這些知識，新研究中的研究人員能夠描述受體復(fù)合物內(nèi) 5-HT2A 和 mGlu2 串?dāng)_的機制，并表明這種串?dāng)_在實驗室小鼠和精神分裂癥患者死后腦組織樣本中都發(fā)生了改變。

生理學(xué)系副教授 Javier González-Maeso 博士說：“我們發(fā)現(xiàn)，如果僅激活同時表達(dá) mGlu2 和 5-HT2A 的單個細(xì)胞中的 mGlu2 受體，則同時具有 Gi 信號傳導(dǎo)和 Gq 信號傳導(dǎo)”弗吉尼亞聯(lián)邦大學(xué)醫(yī)學(xué)院的生物物理學(xué)和生物物理學(xué)。然而，當(dāng)您激活沒有血清素 5-HT2A 受體的動物體內(nèi)的 mGlu2 受體時，Gq 信號傳導(dǎo)不會發(fā)生。精神分裂癥患者的腦組織樣本也表明了同樣的情況：Gi 信號傳導(dǎo)，但沒有 Gq 信號傳導(dǎo)。

Gi 和 Gq 是控制每個細(xì)胞如何解碼來自 GPCR 的各種信號的分子。先前的研究表明，Gi 與 Gq 信號傳導(dǎo)的特定比例對于在精神分裂癥小鼠模型中誘導(dǎo)抗精神病反應(yīng)是必要的。

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