新發(fā)現(xiàn)的與阿爾茨海默病風險相關(guān)的SHMOOSE微量蛋白

根據(jù)一項在人類和動物模型中進行的研究結(jié)果，新發(fā)現(xiàn)的小蛋白質(zhì)的突變與阿爾茨海默病(AD)風險的顯著增加有關(guān)，該研究由南加州大學(USC)的研究人員領(lǐng)導洛杉磯。這些發(fā)現(xiàn)擴大了AD已知基因靶標的數(shù)量，并提出了潛在的新治療途徑。這種名為SHMOOSE的蛋白質(zhì)是一種微小的微蛋白，由細胞產(chǎn)生能量的線粒體內(nèi)新發(fā)現(xiàn)的基因編碼。

該研究表明，基因內(nèi)的突變部分使SHMOOSE微蛋白失活，這與四個不同隊列中AD風險增加20-50%有關(guān)。他們認為，近四分之一的歐洲血統(tǒng)的人具有這種蛋白質(zhì)的突變版本。他們還指出，以前未鑒定的SHMOOSE突變的高患病率以及與之相關(guān)的重大風險，將這種微蛋白與參與AD的其他蛋白質(zhì)區(qū)分開來。 除了APOE4 - 該疾病最有效的已知遺傳風險因素 - 只有有限數(shù)量的其他基因突變被鑒定出來，這些突變僅輕微增加不到10%。此外，SHMOOSE微量蛋白的大小與胰島素肽差不多，因此它可能很容易給藥，這增加了其治療潛力。

“這一發(fā)現(xiàn)為開發(fā)基于阿爾茨海默病的精準醫(yī)學療法開辟了令人興奮的新方向，重點關(guān)注SHMOOSE作為目標領(lǐng)域，”老年學，醫(yī)學和生物科學教授Pinchas Cohen博士說，該團隊的研究發(fā)表在分子精神病學上。“在攜帶突變并產(chǎn)生突變蛋白的個體中施用SHMOOSE類似物可能被證明對神經(jīng)退行性疾病和其他衰老疾病有益。Cohen及其同事在一篇題為“阿爾茨海默病的線粒體DNA變異揭示了一種稱為SHMOOSE的獨特微蛋白”的論文中報告了他們的發(fā)現(xiàn)，他們得出結(jié)論，“總之，SHMOOSE對神經(jīng)生物學，阿爾茨海默病和微蛋白領(lǐng)域具有廣泛的影響。

幾十年來，科學家們主要通過考慮一組20，000個大型蛋白質(zhì)編碼基因來研究生物學。然而，新技術(shù)突出了數(shù)十萬個編碼較小微蛋白的潛在基因。這些是生物活性肽，由大約100個或更少的小開放閱讀框(sORF)編碼。因此，盡管過去的基因組和蛋白質(zhì)組學研究遺漏了大多數(shù)微蛋白質(zhì)，但正如作者所指出的那樣，“......現(xiàn)在由于精湛的技術(shù)，已經(jīng)確定了數(shù)千人......線粒體編碼的微蛋白是AD的潛在部分，尚未得到大量研究。

南加州大學倫納德戴維斯老年學學院表示，他們是微蛋白質(zhì)研究的領(lǐng)導者，尤其是那些在線粒體基因組中編碼的蛋白質(zhì)。2003年，科恩和他的同事是獨立發(fā)現(xiàn)人類蛋白的三個研究小組之一，這種蛋白質(zhì)似乎對阿爾茨海默氏癥，動脈粥樣硬化和糖尿病具有保護性健康作用。在過去的幾年里，科恩實驗室發(fā)現(xiàn)了其他幾種線粒體微蛋白，包括小的類人肽或SHLPs，以及一種名為MOTS-c的微蛋白，這是一種運動模擬肽，已進入肥胖和脂肪肝的臨床試驗。

新報道的研究的第一作者Brendan Miller博士使用大數(shù)據(jù)技術(shù)來識別與疾病風險相關(guān)的線粒體DNA的遺傳變異。在分析顯示基因突變增加了阿爾茨海默病的風險，腦萎縮和能量代謝之后，米勒和他的同事發(fā)現(xiàn)突變的基因(他們隨后將其命名為SHMOOSE。D47N)編碼突變的SHMOOSE微蛋白。研究人員表示，SHMOOSE是第一個使用抗體和質(zhì)譜法檢測到的線粒體DNA編碼的微蛋白。“我們將SHMOOSE確定為第一個通過質(zhì)譜，免疫印跡和ELISA檢測到的生物活性線粒體編碼的微蛋白，”他們寫道。"...我們使用質(zhì)譜法在線粒體中檢測了兩個獨特的SHMOOSE衍生肽片段，這是迄今為止第一個基于質(zhì)譜法檢測線粒體編碼微蛋白的獨特方法。

該團隊對SHMOOSE突變和默認形式的進一步研究表明，微蛋白似乎可以改變中樞神經(jīng)系統(tǒng)的能量信號傳導和代謝。它被發(fā)現(xiàn)在線粒體神經(jīng)元中，其在腦脊液中的水平與阿爾茨海默病的生物標志物相關(guān)。"...人類的腦脊液(CSF)SHMOOSE水平與年齡，腦脊液tau和腦白質(zhì)體積相關(guān)，“他們繼續(xù)說道。各種細胞培養(yǎng)和動物實驗表明，SHMOOSE部分通過抑制線粒體的關(guān)鍵部分，即線粒體內(nèi)膜來改變大腦中的能量代謝。"...SHMOOSE在腦室內(nèi)給藥后作用于大腦，在多個模型中分化線粒體基因表達，定位于線粒體，結(jié)合線粒體內(nèi)膜蛋白線粒體，并增加線粒體耗氧量。

米勒說，這些發(fā)現(xiàn)突出了相對較新的微蛋白領(lǐng)域的重要性。“微蛋白質(zhì)領(lǐng)域仍然很新，”米勒說。“我們還不知道有多少微量蛋白質(zhì)基因是功能性的，從數(shù)千個候選名單中逐個研究潛在微量蛋白質(zhì)的成本太昂貴且效率低下。我和我的同事用來檢測SHMOOSE的方法顯示了將大遺傳學數(shù)據(jù)與分子和生化技術(shù)相結(jié)合以發(fā)現(xiàn)功能性微蛋白的力量。

結(jié)果還表明，線粒體DNA變異可以與幾種神經(jīng)生物學表型相關(guān)聯(lián)，并且線粒體DNA變異可以定位到編碼生物學功能微蛋白的sORF。“我們將SHMOOSE確定為第一個通過質(zhì)譜，免疫印跡和ELISA檢測到的生物活性線粒體編碼微蛋白，”他們指出。作者評論說，SHMOOSE的CSF水平，CSF AD相關(guān)生物標志物(例如，tau)和腦白質(zhì)之間的相關(guān)性也表明SHMOOSE具有作為生物標志物的潛力。“最后，SHMOOSE是另一種越來越多的微蛋白，可以改變線粒體生物學。

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