低溫電子顯微鏡觀察離子通道的球鏈?zhǔn)Щ?/h1>

2023-03-13 09:22:34 來源： 用戶： 

離子通道允許鉀離子和鈉離子流入和流出細胞，對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元“放電”以及大腦和心臟功能至關(guān)重要。根據(jù)威爾康奈爾醫(yī)學(xué)科學(xué)家領(lǐng)導(dǎo)的一項新研究，這些通道使用“球鏈”機制來幫助調(diào)節(jié)它們的離子流。

該研究于 2020 年 3 月 18 日發(fā)表在《自然》雜志上，證實了一個關(guān)于離子通道的長期假設(shè)，代表了對大多數(shù)細胞中工作的基本生物過程的理解的重要進展。

使用電子顯微鏡技術(shù)對球鏈機制進行直接成像，也可以為設(shè)計靶向它以改善離子通道功能的藥物提供新的角度。離子通道異常與一長串疾病有關(guān)，包括癲癇、心律失常、精神分裂癥和糖尿病。

“自 1970 年代以來，科學(xué)家們一直試圖獲得這種機制的原子尺度圖片，現(xiàn)在我們終于有了它，它可以成為一個重要的藥物靶點，”資深作者、生理學(xué)副教授 Crina Nimigean 博士說。威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院麻醉學(xué)和生物物理學(xué)。

當(dāng)施加某種刺激時，許多類型的離子通道，包括神經(jīng)信號和心臟跳動所必需的離子通道，將物理打開，允許離子流入或流出細胞。然而，為了以足夠高的頻率打開和關(guān)閉離子流以滿足神經(jīng)元、心肌細胞和其他細胞類型的需求，一些離子通道需要額外的即時機制來停止離子流——即使在刺激仍然存在，通道結(jié)構(gòu)原則上處于“開放”狀態(tài)。

自 1973 年以來，該領(lǐng)域的研究人員就根據(jù)生化實驗懷疑這種即時機制類似于鏈條上的浴缸塞，或“球鏈”結(jié)構(gòu)。但直接用原子尺度成像方法證實這一點一直是一項艱巨的挑戰(zhàn)。這主要是由于哺乳動物中這些通道的復(fù)雜性以及為了成像目的在它們通常與其他細胞膜成分相連的細胞膜樣環(huán)境中重建它們的困難。

“沒有人確切地知道這個過程實際上是如何看起來和工作的——“球”是阻塞通道的開口，還是真的進入并堵塞孔隙，或者間接地改變通道的構(gòu)象?”Nimigean 博士說。

她和她的同事們能夠通過對來自熱自養(yǎng)甲烷桿菌的鉀離子通道進行成像來克服這一挑戰(zhàn)，這是一種在深海地?zé)釃娍诎l(fā)現(xiàn)的類細菌物種。眾所周知，它的“MthK”通道在結(jié)構(gòu)上類似于哺乳動物的“BK”鉀通道，后者對神經(jīng)元和許多其他細胞類型的正常功能至關(guān)重要——但 MthK 具有使其更易于成像的關(guān)鍵簡化。

借助低溫電子顯微鏡 (cryo-EM)，它使電子反彈而不是從物體上發(fā)光，從而制作出它們的原子分辨率圖像，科學(xué)家們獲得了 MthK 通道被鈣打開和關(guān)閉時的照片。圖片顯示，即使 MthK 通道處于鈣激活的“開放”狀態(tài)，離子流動的通道也會被粘在通道結(jié)構(gòu)孔隙中的柔性元件堵塞。

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