藥物 TT-10 的緩慢釋放可改善小鼠模型的心臟病發(fā)作恢復(fù)

阿拉巴馬州伯明翰——心臟病發(fā)作會(huì)殺死心肌細(xì)胞，導(dǎo)致疤痕削弱心臟，最終導(dǎo)致心力衰竭。缺乏肌肉修復(fù)是由于哺乳動(dòng)物心肌細(xì)胞的增殖能力非常有限，除了出生前后的短暫時(shí)期。

因此，一種名為 TT-10 的藥物產(chǎn)品被認(rèn)為有望治療心臟病發(fā)作，該產(chǎn)品通過 Hippo-Yap 信號(hào)通路的成分起作用以刺激心肌細(xì)胞的增殖。幾年前，在小鼠心臟病發(fā)作模型中腹膜內(nèi)注射 TT-10 最初促進(jìn)了心肌細(xì)胞的增殖，并在給藥一周后顯示心肌死區(qū)(稱為梗塞)的大小下降。然而，這些早期的改善之后是在以后的時(shí)間點(diǎn)心臟功能惡化。

因此，Jianyi “Jay” Zhang 醫(yī)學(xué)博士和他在阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校生物醫(yī)學(xué)工程系的同事提出了一個(gè)簡(jiǎn)單的問題：如果將 TT-10 裝入由聚乳酸共聚物制成的納米粒子中會(huì)發(fā)生什么? -乙醇酸，或 PLGA，這將允許 TT-10 的緩慢釋放?

正如 Zhang 和 UAB 同事在JCI Insight雜志上報(bào)道的那樣，緩慢釋放確實(shí)是有益的。在小鼠心臟病發(fā)作模型中，納米顆粒介導(dǎo)的 TT-10 緩釋遞送增強(qiáng)了 TT-10 治療心肌修復(fù)的效力和持久性。

與用生理鹽水治療的小鼠組相比，將 TT-10 納米顆粒注射到梗塞的心肌中可改善心臟功能——通過顯著改善的射血分?jǐn)?shù)和功能性縮短以及收縮末期直徑和舒張末期直徑的顯著降低來衡量, 空納米粒子或直接 TT-10 溶液。此外，與其他三組相比，經(jīng) TT-10 納米顆粒處理的心臟具有顯著較小的梗塞面積和較低的心臟重量/體重比，其他三組均具有相似的測(cè)量值。所有這些措施都表明 TT-10 納米顆粒組的心臟功能有所改善。

研究人員還測(cè)量了 TT-10 對(duì)心肌細(xì)胞(稱為心肌細(xì)胞)生物學(xué)的影響，以及對(duì)培養(yǎng)物和小鼠心臟病模型中的幾種細(xì)胞繁殖標(biāo)志物的影響。

在不同濃度的 TT-10 中生長(zhǎng)的人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞心肌細(xì)胞顯示出增加的增殖分子標(biāo)記、細(xì)胞周期的 S 期(當(dāng)細(xì)胞復(fù)制其基因組內(nèi)容時(shí))、細(xì)胞周期的 M 期(當(dāng)細(xì)胞分裂復(fù)制的 DNA)和胞質(zhì)分裂(當(dāng)兩個(gè)子細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)一分為二時(shí))。在 10 至 20 微摩爾的 TT-10 濃度下觀察到峰值活性。

培養(yǎng)的心肌細(xì)胞還顯示出顯著減少的程序性細(xì)胞死亡或細(xì)胞凋亡，并且具有位于細(xì)胞核中的轉(zhuǎn)錄共激活因子 Yap 的心肌細(xì)胞比例顯著增加。張說，Yap 存在于細(xì)胞核中，它積極地幫助基因表達(dá)，這與 Hippo-Yap 信號(hào)傳導(dǎo)在心臟再生中的作用是一致的。

與其他三個(gè)治療組相比，在小鼠心臟病發(fā)作模型中用 TT-10 納米顆粒治療的心臟具有顯著更多的邊界區(qū)心肌細(xì)胞，這些心肌細(xì)胞在梗塞后 1 周顯示出細(xì)胞增殖、M 期生長(zhǎng)和 Yap 核定位的標(biāo)志物.邊界區(qū)是梗塞旁邊的區(qū)域。此外，TT-10 納米顆粒處理似乎促進(jìn)了血管生長(zhǎng)，稱為血管生成。

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