預(yù)后不良的卵巢癌亞型的新治療策略

ARID1A基因突變存在于 50% 以上的卵巢透明細(xì)胞癌 (OCCC) 中，對此缺乏有效的治療方法。Wistar 研究所的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，ARID1A功能的喪失增強(qiáng)了促進(jìn)癌細(xì)胞存活的細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)途徑，癌細(xì)胞對該途徑的藥理學(xué)抑制變得敏感。這些發(fā)現(xiàn)在線發(fā)表在美國癌癥研究協(xié)會的期刊《癌癥研究》上，并指出了這種類型的卵巢癌的新治療機(jī)會，迫切需要新的解決方案。ARID1A 中的

失活突變腫瘤抑制基因是 OCCC 的遺傳驅(qū)動因素，OCCC 對化療沒有反應(yīng)，并且在所有卵巢癌亞型中預(yù)后最差。

“我們研究的目標(biāo)是揭示ARID1A缺失引起的分子變化，以便我們可以專門針對它們來實現(xiàn)對這種破壞性疾病的有效治療，”Wistar 研究所癌癥中心副主任張如剛博士說。 ，免疫學(xué)、微環(huán)境和轉(zhuǎn)移項目的教授和負(fù)責(zé)人，以及該研究的主要作者。“在這項研究中，我們專注于腫瘤賴以生存的壓力反應(yīng)機(jī)制，并發(fā)現(xiàn)了一個提供治療機(jī)會的聯(lián)系。”

內(nèi)質(zhì)網(wǎng) (ER) 是一種細(xì)胞結(jié)構(gòu)，負(fù)責(zé)監(jiān)督蛋白質(zhì)的產(chǎn)生，并具有復(fù)雜的機(jī)制來應(yīng)對由錯誤折疊蛋白質(zhì)積累引起的壓力。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)經(jīng)常在癌細(xì)胞中過度激活，以利于它們在壓力微環(huán)境條件下的生存。因此，已經(jīng)探索了抑制這種機(jī)制作為具有過度活躍的 ER 應(yīng)激反應(yīng)的癌癥的治療方法。

IRE1a/XBP1 通路是參與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)的主要信號通路。蛋白質(zhì)肌醇所需酶 α (IRE1a) 感知內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激并激活轉(zhuǎn)錄因子 X-box 結(jié)合蛋白 1 (XBP1)，導(dǎo)致基因上調(diào)，從而解決內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激并促進(jìn)細(xì)胞存活。

張和同事發(fā)現(xiàn)ARID1A抑制 IRE1a/XBP1 通路，因此，ARID1A在卵巢癌中的缺失導(dǎo)致該通路的激活增加，導(dǎo)致癌細(xì)胞依賴于上調(diào)的 IRE1a-XBP1。事實上，用選擇性 IRE1α 抑制劑 B-I09治療不表達(dá)ARID1A的卵巢癌細(xì)胞會導(dǎo)致細(xì)胞死亡，這是由于未解決的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。

“在某些情況下，癌細(xì)胞利用其優(yōu)勢的機(jī)制也使它們變得脆弱，因為它們變得依賴于某些途徑，”張補(bǔ)充說。“如果我們能找到阻斷這些通路的方法，我們或許可以將它們用作殺死癌癥的弱點(diǎn)。”

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