下一代基因治療指向堿基編輯

2021年8 月 26 日——堿基編輯已成為基因治療領域一個杰出且有前途的新參與者。基礎編輯技術(shù)的創(chuàng)新是快節(jié)奏的，不斷產(chǎn)生新的、更高效和特定的編輯器。最近，多項體內(nèi)動物研究為堿基編輯在罕見遺傳疾病及其他疾病的治療應用提供了概念驗證數(shù)據(jù)。

今年注定是基因編輯療法史上值得紀念的一年。Vertex Pharmaceuticals 和 CRISPR Therapeutics 宣布，接受離體 CRISPR 修飾細胞療法治療鐮狀細胞病和 β 地中海貧血的患者在初始治療一年后仍獨立于輸血，沒有明顯的副作用。

Intellia Therapeutics 和 Regeneron Pharmaceuticals 最近公布了他們關于有史以來第一個全身性給藥的體內(nèi)基因編輯療法的數(shù)據(jù)。在這項試驗中，受轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣影響的患者在 CRISPR-Cas9 靶向功能失調(diào)的蛋白質(zhì)后顯示出血清中致病蛋白水平降低，這是一種危及生命的疾病，其特征是錯誤折疊的轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白在組織中積累。

由 Editas Medicine 領導的基于 CRISPR 的試驗的數(shù)據(jù)預計將于今年公布，該試驗旨在治愈 Leber 先天性黑蒙 (LCA)，這是最常見的遺傳性兒童失明形式。這些令人鼓舞的進展推動 CRISPR-Cas9 編輯向前發(fā)展，以尋求治愈罕見的、使人衰弱的遺傳疾病。

盡管這一消息令人興奮，但這些創(chuàng)新的基因療法引起了安全問題。CRISPR-Cas9 通過切割 DNA 啟動基因組編輯過程，在目標位點引入雙鏈斷裂 (DSB)。這會在修復部位產(chǎn)生 DNA 堿基對的半隨機插入和缺失(插入缺失)。

除了預期的目標位點外，這些事件還可能發(fā)生在基因組中的非預期位點，導致不需要的編輯和潛在的有害染色體重排，尤其是在靶向多個位點時。不良修飾很少見，但可能具有致癌和/或毒副作用。隨著插入缺失的產(chǎn)生，CRISPR-Cas 技術(shù)可以有效地破壞基因或致病蛋白，但在考慮治療應用時不足以精確或有效地引入特定的 DNA 變化。

進入基礎編輯

一種新的 CRISPR 衍生技術(shù)，堿基編輯，于 2016 年開始發(fā)揮作用，它繞過了為成功編輯而產(chǎn)生 DSB 的需要。依賴于催化受損的 CRISPR-Cas 復合物募集到目標位點的脫氨酶，堿基編輯促進了無縫堿基轉(zhuǎn)換，允許在越來越多的其他治療應用中進行基因校正和沉默。

基因治療領域的這個有前途的參與者主要有兩類：胞苷堿基編輯器 (CBE)，介導胞嘧啶-鳥嘌呤到胸腺嘧啶 - 腺嘌呤的轉(zhuǎn)化，以及腺嘌呤堿基編輯器 (ABE)，其誘導腺嘌呤 - 胸腺嘧啶到鳥嘌呤 - 胞嘧啶的轉(zhuǎn)化，理論上允許校正所有轉(zhuǎn)換突變。對于罕見疾病的應用，該技術(shù)涉及直接將致病突變恢復為正確的序列。

一個很好的例子來自一項研究，該研究為早衰癥(或 Hutchinson-Gilford 早衰癥綜合征)兒童帶來了希望，這是一種以過早衰老為特征的致命疾病。研究人員使用 ABE 來恢復層粘連蛋白 A 基因中的 G 到 A 突變，該突變導致錯誤剪接和有毒蛋白質(zhì)的產(chǎn)生。在這項研究中，通過降低小鼠模型中的有毒蛋白質(zhì)水平，實現(xiàn)了對各種器官的致病突變的實質(zhì)性糾正，與未治療的對照組相比，壽命延長了三倍。該策略有可能成為早衰癥的首個治愈方法，這種一次性治療可以永久糾正疾病的根本原因，并延長受影響兒童的壽命和生活質(zhì)量。

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