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由干細胞培育的迷你大腦復制大腦的電活動

2021年8 月 25 日——研究人員已經(jīng)從干細胞中培育出 3D 人腦組織,該組織復制了在雷特綜合征患者大腦中發(fā)現(xiàn)的電活動模式。根據(jù) 8 月 23 日發(fā)表在Nature Neuroscience上的研究,這些“小腦類器官”可用于調查神經(jīng)系統(tǒng)疾病的根本原因,并篩選和測試潛在的候選藥物。

Rett 綜合征是一種遺傳性疾病,由 X 染色體上 MECP2 基因的一個拷貝中的從頭突變引起。它主要影響女孩,并與學習延遲、重復性運動和癲癇發(fā)作有關,以大腦中獨特的混亂電活動爆發(fā)為特征。

雷特綜合征患者的大腦在磁共振成像上可能看起來正常,大腦結構沒有明顯異常。這就是為什么研究人員需要一種可靠的方法來測量實驗室中的大腦活動,以了解和預防癲癇發(fā)作。

研究大腦的最佳工具之一是“大腦類器官”,即從人類干細胞中生長出來的 3D 類腦結構。然而,到目前為止,類器官被認為無法復制腦電波,即與睡眠等特定活動相關的不同神經(jīng)振蕩模式,更不用說響應刺激而在整個大腦中傳播的協(xié)調電活動波,或者在這種情況下雷特綜合征,癲癇發(fā)作引發(fā)的混亂波。

第一作者、加州大學洛杉磯分校 (UCLA) 廣泛干細胞研究中心成員 Ranmal Samarasinghe 博士說:“對于許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病,你可能會出現(xiàn)可怕的癥狀,但大腦看起來很好。”一份聲明。“因此,為了能夠尋找有關這些疾病的問題的答案,使用類器官,我們不僅可以模擬大腦的結構,還可以模擬大腦的功能,這一點非常重要。”

在從健康人的皮膚細胞中生產出一批大腦類器官后,薩馬拉辛哈和他的同事們使用兩種不同的方法來研究它們內部的電活動模式。第一種方法,鈣傳感器成像,是一種使用熒光分子的顯微技術,熒光分子對 Ca2+ 離子的結合作出反應。第二種方法,局部場電位的細胞外記錄,涉及將探針插入類器官以記錄大腦活動并分析產生的頻譜圖。

分析表明存在復雜的網(wǎng)絡級活動,包括類似于腦電圖 (EEG) 產生的模式的振蕩節(jié)律。

“我沒有預料到我們會看到的振蕩模式范圍,”加州大學洛杉磯分校廣泛干細胞研究中心的成員、該研究的資深作者 Bennett Novitch 博士說。

顯示分層神經(jīng)組織和不同類型神經(jīng)細胞的微型腦類器官的顯微鏡圖像。

顯示分層神經(jīng)組織和不同類型神經(jīng)細胞的小腦類器官的顯微鏡圖像。圖片由加州大學洛杉磯分校廣泛干細胞研究中心/自然神經(jīng)科學提供。

接下來,該團隊使用來自 Rett 綜合征患者的細胞開發(fā)了大腦類器官。這些類器官表面上看起來很正常,但當測量它們的神經(jīng)振蕩時,頻譜圖顯示出尖峰和混亂(“癲癇樣”)電活動,類似于雷特綜合征和相關神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者的腦電圖。

最后,為了測試這些類器官是否可以用作藥物測試的平臺,研究人員用一種針對 Rett 綜合征的實驗性藥物治療了 Rett 類器官。pifithrin-alpha 藥物是腫瘤蛋白 p53 (TP53) 的靶標抑制劑,TP53 是甲基-CpG 結合蛋白 2 (MECP2) 缺乏導致雷特綜合征患者過度活化的途徑。

值得注意的是,該藥物的應用消除了與癲癇發(fā)作相關的活動模式,并使類器官的神經(jīng)活動變得更加正常。

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