由干細(xì)胞培育的迷你大腦復(fù)制大腦的電活動(dòng)

2021年8 月 25 日——研究人員已經(jīng)從干細(xì)胞中培育出 3D 人腦組織，該組織復(fù)制了在雷特綜合征患者大腦中發(fā)現(xiàn)的電活動(dòng)模式。根據(jù) 8 月 23 日發(fā)表在Nature Neuroscience上的研究，這些“小腦類器官”可用于調(diào)查神經(jīng)系統(tǒng)疾病的根本原因，并篩選和測試潛在的候選藥物。

Rett 綜合征是一種遺傳性疾病，由 X 染色體上 MECP2 基因的一個(gè)拷貝中的從頭突變引起。它主要影響女孩，并與學(xué)習(xí)延遲、重復(fù)性運(yùn)動(dòng)和癲癇發(fā)作有關(guān)，以大腦中獨(dú)特的混亂電活動(dòng)爆發(fā)為特征。

雷特綜合征患者的大腦在磁共振成像上可能看起來正常，大腦結(jié)構(gòu)沒有明顯異常。這就是為什么研究人員需要一種可靠的方法來測量實(shí)驗(yàn)室中的大腦活動(dòng)，以了解和預(yù)防癲癇發(fā)作。

研究大腦的最佳工具之一是“大腦類器官”，即從人類干細(xì)胞中生長出來的 3D 類腦結(jié)構(gòu)。然而，到目前為止，類器官被認(rèn)為無法復(fù)制腦電波，即與睡眠等特定活動(dòng)相關(guān)的不同神經(jīng)振蕩模式，更不用說響應(yīng)刺激而在整個(gè)大腦中傳播的協(xié)調(diào)電活動(dòng)波，或者在這種情況下雷特綜合征，癲癇發(fā)作引發(fā)的混亂波。

第一作者、加州大學(xué)洛杉磯分校 (UCLA) 廣泛干細(xì)胞研究中心成員 Ranmal Samarasinghe 博士說：“對于許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病，你可能會(huì)出現(xiàn)可怕的癥狀，但大腦看起來很好。”一份聲明。“因此，為了能夠?qū)ふ矣嘘P(guān)這些疾病的問題的答案，使用類器官，我們不僅可以模擬大腦的結(jié)構(gòu)，還可以模擬大腦的功能，這一點(diǎn)非常重要。”

在從健康人的皮膚細(xì)胞中生產(chǎn)出一批大腦類器官后，薩馬拉辛哈和他的同事們使用兩種不同的方法來研究它們內(nèi)部的電活動(dòng)模式。第一種方法，鈣傳感器成像，是一種使用熒光分子的顯微技術(shù)，熒光分子對 Ca2+ 離子的結(jié)合作出反應(yīng)。第二種方法，局部場電位的細(xì)胞外記錄，涉及將探針插入類器官以記錄大腦活動(dòng)并分析產(chǎn)生的頻譜圖。

分析表明存在復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)級活動(dòng)，包括類似于腦電圖 (EEG) 產(chǎn)生的模式的振蕩節(jié)律。

“我沒有預(yù)料到我們會(huì)看到的振蕩模式范圍，”加州大學(xué)洛杉磯分校廣泛干細(xì)胞研究中心的成員、該研究的資深作者 Bennett Novitch 博士說。

顯示分層神經(jīng)組織和不同類型神經(jīng)細(xì)胞的微型腦類器官的顯微鏡圖像。

顯示分層神經(jīng)組織和不同類型神經(jīng)細(xì)胞的小腦類器官的顯微鏡圖像。圖片由加州大學(xué)洛杉磯分校廣泛干細(xì)胞研究中心/自然神經(jīng)科學(xué)提供。

接下來，該團(tuán)隊(duì)使用來自 Rett 綜合征患者的細(xì)胞開發(fā)了大腦類器官。這些類器官表面上看起來很正常，但當(dāng)測量它們的神經(jīng)振蕩時(shí)，頻譜圖顯示出尖峰和混亂(“癲癇樣”)電活動(dòng)，類似于雷特綜合征和相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者的腦電圖。

最后，為了測試這些類器官是否可以用作藥物測試的平臺(tái)，研究人員用一種針對 Rett 綜合征的實(shí)驗(yàn)性藥物治療了 Rett 類器官。pifithrin-alpha 藥物是腫瘤蛋白 p53 (TP53) 的靶標(biāo)抑制劑，TP53 是甲基-CpG 結(jié)合蛋白 2 (MECP2) 缺乏導(dǎo)致雷特綜合征患者過度活化的途徑。

值得注意的是，該藥物的應(yīng)用消除了與癲癇發(fā)作相關(guān)的活動(dòng)模式，并使類器官的神經(jīng)活動(dòng)變得更加正常。

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