替代基因療法可能有效治療一些罕見疾病
2021年8 月 11 日——細菌介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)移已成為治療苯丙酮尿癥 (PKU) 等一些罕見疾病的替代基因療法 (AGT)。這種類型的治療是有利的,因為它很容易通過建立的蛋白質(zhì)表達系統(tǒng)進行調(diào)節(jié)。一家名為 Synlogic 的公司開發(fā)了一種使用細菌載體治療 PKU 的 AGT 候選藥物。
療法的精確分類并不總是直截了當?shù)?。雖然有些方法完全屬于基因治療的定義范圍,但其他方法則不那么明確。屬于這個灰色區(qū)域的一類細菌療法被稱為替代基因療法(AGT)。
與更傳統(tǒng)的細菌介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)移(一種稱為細菌感染的技術(shù))不同,AGT 不涉及到宿主細胞的實際基因轉(zhuǎn)移。取而代之的是,制造治療性蛋白質(zhì)的任務(wù)完全交給了工程細菌,這些細菌可以位于靶細胞之外,也可以被它們吞噬。
與傳統(tǒng)方法相比,AGT 的主要優(yōu)點是易于調(diào)節(jié)。蛋白質(zhì)表達可以通過使用小分子的誘導(dǎo)型細菌啟動子進行調(diào)節(jié),并且可以通過應(yīng)用抗生素立即終止治療。也可以進行營養(yǎng)缺陷型修飾以限制生物體在沒有特殊營養(yǎng)的情況下生長的能力。
AGT 也稱為細菌蛋白質(zhì)傳遞,這可能是一個更精確和信息量更大的術(shù)語。Synlogic 專門研究這種方法,稱之為“合成生物”療法。該公司最近為 PKU 開發(fā)一種療法的工作說明了該平臺的主要功能。
PKU治療史
PKU 是一種遺傳性代謝紊亂,由 PAH 基因突變引起,導(dǎo)致苯丙氨酸羥化酶 (PAH) 水平異常低。PAH 催化苯丙氨酸的羥基化形成酪氨酸,缺乏這種酶會導(dǎo)致苯丙氨酸的毒性水平的積累。它是一種常染色體隱性遺傳病(意味著該基因的兩個遺傳拷貝都必須有缺陷),每 12,000 人中就有 1 人受到影響。
未經(jīng)治療的 PKU 可導(dǎo)致多種神經(jīng)系統(tǒng)問題,包括:
智力障礙
行為問題
癲癇發(fā)作和震顫
認知問題
精神障礙
PKU 的治療通常包括嚴格遵循限制性飲食,避免食用苯丙氨酸含量高的食物。這種方案可能難以遵守,因為苯丙氨酸是牛奶、雞蛋、大豆和大多數(shù)肉類(包括魚和貝類)中常見的必需氨基酸。人造甜味劑阿斯巴甜是一種氨基酸天冬氨酸和苯丙氨酸的二肽。
PKU 的早期檢測以及定期驗血對于確定最佳飲食需求至關(guān)重要。由于大多數(shù)蛋白質(zhì)的生產(chǎn)都需要苯丙氨酸,因此必須保持最低苯丙氨酸水平。大多數(shù)發(fā)達國家的嬰兒在出生時都會接受篩查,以便立即開始治療。
最近,已開發(fā)出酶替代療法 (ERT) 來治療 PKU。PAH 酶的缺點之一是其穩(wěn)定性差,因此研究轉(zhuǎn)而專注于能夠分解苯丙氨酸的更穩(wěn)定的酶。在許多植物、真菌和細菌中發(fā)現(xiàn)的苯丙氨酸解氨酶 (PAL) 就是這樣一種替代方法。PAL 催化苯丙氨酸轉(zhuǎn)化為氨和反式肉桂酸 (TCA),然后轉(zhuǎn)化為馬尿酸并隨尿液排出體外。
2018年,美國食品藥品監(jiān)督管理局批準BioMarin的酶替代療法pegvaliase(Palynziq)用于治療成人PKU。Pegvaliase 含有源自 Anabaena variabilis(一種藍藻)的PAL 。由于細菌來源的 PAL 具有很強的免疫原性,pegvaliase 中的 PAL 酶與聚乙二醇結(jié)合以在稱為聚乙二醇化的過程中阻斷免疫原性表位。盡管進行了這些修改,該藥物仍會引起嚴重的過敏反應(yīng),使其給藥復(fù)雜化。
口服 PAL 可以解決皮下給藥帶來的許多挑戰(zhàn),并且具有更廣泛的治療潛力。膳食苯丙氨酸存在于人體胃腸 (GI) 道中,因此口服 PAL 制劑可以在氨基酸被人體吸收之前降低苯丙氨酸濃度。
證據(jù)還表明,人體全身性苯丙氨酸通過腸道持續(xù)循環(huán),進一步提高了口服制劑的治療潛力。不幸的是,盡管與 PAH 相比,PAL 的穩(wěn)定性有所提高,但它在胃腸道中不能存活足夠長的時間來產(chǎn)生治療效果,而且穩(wěn)定口服給藥的酶的努力也沒有成功。
一種治療 PKU 的新方法
Synlogic 的方法使用細菌載體在胃腸道內(nèi)制造苯丙氨酸代謝酶。SYNB1618 是一種益生菌的基因工程菌株(大腸桿菌菌株 Nissle 1917),它已被修改為包含兩種降解苯丙氨酸的基因編碼酶的多個拷貝:
PAL,一種源自發(fā)光細菌Photorhabdus luminescens的酶,可將苯丙氨酸轉(zhuǎn)化為氨和 TCA
L-氨基酸脫氨酶,一種源自奇異變形桿菌的酶,可在氧氣存在下將苯丙氨酸轉(zhuǎn)化為苯丙酮酸
該菌株吸收苯丙氨酸的能力也隨著其內(nèi)源基因之一的額外拷貝而增強,該基因編碼一種稱為苯丙氨酸特異性通透酶的苯丙氨酸高親和力轉(zhuǎn)運蛋白。最后,SYNB1618 刪除了一個對生長必不可少的基因,使其在沒有特殊補充的情況下無法生長。(dapA 基因編碼一種叫做 4-羥基-四氫吡啶二羧酸合酶的酶,這是合成一種叫做二氨基庚二酸的化學(xué)物質(zhì)所必需的。)
Synlogic 的 SYNB1618 治療藥物的 I/IIa 期臨床試驗結(jié)果最近發(fā)表在Nature Metabolism 上,數(shù)據(jù)顯示該藥物安全且耐受性良好。該生物體也無法在胃腸道定植,SYNB1618 在給藥后四天內(nèi)完全清除。在患者的尿液和血漿中檢測到較高濃度的苯丙氨酸分解產(chǎn)物,但對患者苯丙氨酸水平的整體治療效果尚不清楚。
Synlogic 正在開發(fā)其他合成生物療法,包括 SYNB1934,這是對 PKU 治療的進一步改進;SYNB8802治療腸道高草酸尿癥,一種獲得性代謝紊亂;SYNB1891,一種通過激活干擾素基因刺激物(STING)途徑靶向?qū)嶓w瘤的免疫治療藥物。
免責(zé)聲明:本文由用戶上傳,與本網(wǎng)站立場無關(guān)。財經(jīng)信息僅供讀者參考,并不構(gòu)成投資建議。投資者據(jù)此操作,風(fēng)險自擔(dān)。 如有侵權(quán)請聯(lián)系刪除!
- 海爾生物醫(yī)療亮相國門生物安全學(xué)術(shù)交流會 數(shù)智創(chuàng)新助生物安全發(fā)展
- 保定東大肛腸醫(yī)院丨誰是胃腸鏡檢查的“重點對象”?
- 產(chǎn)創(chuàng)融合 智匯柯橋 | 2025年優(yōu)秀博士后研究人員(紹興)研學(xué)活動順利舉行
- 天津松果生物醫(yī)療I型膠原蛋白原料獲NMPA備案 突破性技術(shù)引領(lǐng)膠原填充新標準
- EVIDENT SLIDEVIEW系列化身破局利劍,助力數(shù)智病理轉(zhuǎn)型
- 深度交流,成功舉辦!2025中國腸道大會亮點一覽
- 易嶺生物雙重發(fā)力,重構(gòu)口腔軟硬組織再生與美白護理新格局
- 安徽阜陽ID.4 X多少錢 2025款落地價全解買車必看
-
6月25-28日,由中國進出境生物安全研究會、中國國際旅行衛(wèi)生保健協(xié)會主辦,中國青年創(chuàng)業(yè)就業(yè)基金會支持,中國出入...瀏覽全文>>
-
胃腸鏡檢查,聽起來可能有些令人不安,但實際上,它可能是生活中的救命稻草。對于一些人來說,定期進行胃腸鏡...瀏覽全文>>
-
6月16日-20日,2025年優(yōu)秀博士后研究人員(紹興)研學(xué)活動順利舉行。本次活動匯聚了來自全國各地的百余名博士后,...瀏覽全文>>
-
近日,天津松果生物醫(yī)療科技有限公司自主研發(fā)的牛跟腱來源去端肽I型膠原蛋白原材料成功通過國家藥品監(jiān)督管理局...瀏覽全文>>
-
在數(shù)字化產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)型的浪潮奔涌之際,病理學(xué)正經(jīng)歷著前所未有的革新機遇。奧偉登(Evident)憑借百年光學(xué)技術(shù)積淀,以...瀏覽全文>>
-
6月6-8日,CHINAGUT 2025中國腸道大會在寧波國際會議中心隆重舉辦。大會由南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院、國家消化...瀏覽全文>>
-
在第28屆北京國際口腔展這一行業(yè)風(fēng)向標級盛會上,北京易嶺生物科技有限公司(下面簡稱易嶺生物)憑借重磅新品發(fā)...瀏覽全文>>
-
2025款上汽大眾ID 4 X在安徽阜陽地區(qū)的售價會根據(jù)配置和選裝包有所不同?;A(chǔ)版車型的廠商指導(dǎo)價大約在20萬...瀏覽全文>>
-
嵐圖FREE,作為一款集豪華與智能于一體的新能源SUV,正以全新的姿態(tài)迎接每一位渴望高品質(zhì)出行的用戶?,F(xiàn)在,嵐...瀏覽全文>>
-
安徽阜陽的大眾ARTEON 2022新款現(xiàn)已到店,最低售價從34 80萬元起,無疑是近期購車的最佳時機。這款車型以其...瀏覽全文>>